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N-acetilserotonina

La N -acetilserotonina ( NAS ), también conocida como normelatonina , es un intermediario químico natural en la producción endógena de melatonina a partir de serotonina . [1] [2] También tiene actividad biológica por derecho propio, incluyendo actuar como agonista del receptor de melatonina , un agonista del TrkB y tenerefectos antioxidantes .

Función biológica

Al igual que la melatonina, el NAS es un agonista de los receptores de melatonina MT 1 , MT 2 y MT 3 , y puede considerarse un neurotransmisor . [3] [4] [5] [6] Además, el NAS se distribuye en algunas áreas del cerebro donde la serotonina y la melatonina no lo están, lo que sugiere que puede tener funciones centrales únicas propias en lugar de simplemente funcionar como un precursor en la síntesis de melatonina. [3] Se sabe que el NAS tiene efectos antidepresivos, neurotróficos y de mejora de la cognición [7] [8] y se ha propuesto que sea un objetivo para el tratamiento del deterioro cognitivo asociado al envejecimiento y la depresión [8]

Receptor TrkB

Se ha demostrado que el NAS actúa como un potente agonista del receptor TrkB , mientras que la serotonina y la melatonina no lo hacen. [3] La administración subcrónica y crónica de NAS a ratones adultos induce la proliferación de células progenitoras neuronales (NPC), el bloqueo de TrkB eliminó este efecto, lo que sugiere que depende de TrkB. [9] También se descubrió que el NAS mejoraba significativamente la proliferación de NPC en ratones privados de sueño. [9] Se cree que los efectos antidepresivos y neurotróficos del NAS se deben en parte a su papel como agonista de TrkB. [7]

Propiedades antioxidantes

El NAS actúa como un potente antioxidante . Se ha descubierto que su eficacia como antioxidante es diferente según el modelo experimental utilizado. Se ha descrito que tiene entre 5 y 20 veces más efecto que la melatonina en la protección contra el daño oxidativo. [10] Se ha demostrado que el NAS protege contra la peroxidación lipídica en microsomas y mitocondrias. [11] También se ha informado que el NAS reduce los niveles de ROS en reposo en los linfocitos de sangre periférica y exhibe efectos antioxidantes contra las ROS inducidas por hidroperóxido t-butilado y diamida. [12] También se ha observado que el NAS inhibe la óxido nítrico sintasa . [13]

Efectos antiinflamatorios

Se ha informado que el NAS tiene efectos antiinflamatorios . Se ha demostrado que el NAS inhibe la producción estimulada por LPS de la citocina proinflamatoria TNF-alfa en monocitos humanos diferenciados derivados de THP-1. [14]

Misceláneas

El NAS puede desempeñar un papel en los efectos antidepresivos de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO). [3] El ISRS fluoxetina y el inhibidor de la MAO-A clorgilina regulan positivamente AANAT indirectamente a través de mecanismos serotoninérgicos y, por lo tanto, aumentan los niveles de NAS después de la administración crónica, y esto se correlaciona con el inicio de sus efectos antidepresivos. [3] [15] Además, la exposición a la luz inhibe la síntesis de NAS y reduce los efectos antidepresivos de los IMAO. [3] Además, los ratones knock out de AANAT muestran tiempos de inmovilidad significativamente mayores en comparación con los ratones de control en modelos animales de depresión . [3] Estos datos respaldan un papel potencial del NAS en la regulación del estado de ánimo y en los beneficios terapéuticos inducidos por los antidepresivos.

A través de un mecanismo actualmente no identificado, el NAS puede ser la causa de la hipotensión ortostática observada con el tratamiento clínico de IMAO. [15] [16] Reduce la presión arterial en roedores, y la pinealectomía (la glándula pineal es un sitio principal de síntesis de NAS y melatonina) elimina los efectos hipotensores de la clorgilina . [15] [16]

Bioquímica

La NAS se produce a partir de serotonina por la enzima aralquilamina N -acetiltransferasa (AANAT) y se convierte en melatonina por la acetilserotonina O -metiltransferasa (ASMT).

La NAS es capaz de penetrar la barrera hematoencefálica , a diferencia de la serotonina. [17]

Véase también

Referencias

  1. ^ AXELROD J, WEISSBACH H (abril de 1960). "O-metilación enzimática de N-acetilserotonina a melatonina". Science . 131 (3409): 1312. Bibcode :1960Sci...131.1312A. doi :10.1126/science.131.3409.1312. PMID  13795316. S2CID  22341451.
  2. ^ WEISSBACH H, REDFIELD BG, AXELROD J (septiembre de 1960). "Biosíntesis de melatonina: conversión enzimática de serotonina en N-acetilserotonina". Biochimica et Biophysica Acta . 43 : 352–3. doi :10.1016/0006-3002(60)90453-4. PMID  13784117.
  3. ^ abcdefg Jang SW, Liu X, Pradoldej S, et al. (febrero de 2010). "La N-acetilserotonina activa el receptor TrkB en un ritmo circadiano". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (8): 3876–81. Bibcode :2010PNAS..107.3876J. doi : 10.1073/pnas.0912531107 . PMC 2840510 . PMID  20133677. 
  4. ^ Zhao H, Poon AM, Pang SF (marzo de 2000). "Caracterización farmacológica, subtipificación molecular y localización autorradiográfica de receptores putativos de melatonina en el endometrio uterino de ratas en celo". Ciencias de la vida . 66 (17): 1581–91. doi :10.1016/S0024-3205(00)00478-1. PMID  11261588.
  5. ^ Nonno R, Pannacci M, Lucini V, Angeloni D, Fraschini F, Stankov BM (julio de 1999). "Eficacia y potencia del ligando en los receptores de melatonina MT2 humanos recombinantes: evidencia de la actividad agonista de algunos antagonistas de mt1". British Journal of Pharmacology . 127 (5): 1288–94. doi :10.1038/sj.bjp.0702658. PMC 1566130 . PMID  10455277. 
  6. ^ Paul P, Lahaye C, Delagrange P, Nicolas JP, Canet E, Boutin JA (julio de 1999). "Caracterización de los sitios de unión de 2-[125I]iodomelatonina en los órganos periféricos del hámster sirio". Revista de farmacología y terapéutica experimental . 290 (1): 334–40. PMID  10381796.
  7. ^ ab Tosini G., Ye K. & Iuvone PM (2012). "Neuroprotección, neurogénesis y el cerebro somnoliento". Neurocientífico . 18 (6): 645–653. doi :10.1177/1073858412446634. PMC 3422380 . PMID  22585341. 
  8. ^ ab Oxenkrug G. & Ratner R. (2012). "N-acetilserotonina y deterioro cognitivo y depresión asociados al envejecimiento". Aging Dis . 3 (4): 330–338. PMC 3501368 . PMID  23185714. 
  9. ^ ab Sompol P.; Liu X.; Baba K.; Paul KN.; Tosini G.; Iuvone PM.; Ye K. (2011). "La N-acetilserotonina promueve la proliferación de células neuroprogenitoras del hipocampo en ratones privados de sueño". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 108 (21): 8844–9. Bibcode :2011PNAS..108.8844S. doi : 10.1073/pnas.1105114108 . PMC 3102377 . PMID  21555574. 
  10. ^ Oxenkrug G (2005). "Efectos antioxidantes de la N-acetilserotonina: posibles mecanismos e implicaciones clínicas". Ann. NY Acad. Sci . 1053 : 334–47. doi :10.1111/j.1749-6632.2005.tb00042.x. PMID  16179540. S2CID  94273958.
  11. ^ Gavazza MB.; Català A. (2004). "Efecto protector de la N-acetil-serotonina sobre la peroxidación lipídica no enzimática en microsomas testiculares y mitocondrias de rata". J. Pineal Res . 37 (3): 153–60. doi :10.1111/j.1600-079x.2004.00150.x. PMID  15357659. S2CID  6974587.
  12. ^ Wölfler A.; Abuya PM.; Schauenstein K.; Liebmann PM. (1999). "La N-acetilserotonina es un mejor antioxidante extra e intracelular que la melatonina". FEBS Lett . 449 (2–3): 206–10. doi :10.1016/s0014-5793(99)00435-4. PMID  10338133. S2CID  32077728.
  13. ^ Peter Klemm; Markus Hecker; Hannelore Stockhausen; Chin Chen Wu; Christoph Thiemermann (agosto de 1995). "Inhibición por N-acetil-5-hidroxitriptamina de la expresión de la óxido nítrico sintasa en células cultivadas y en la rata anestesiada". Br J Pharmacol . 115 (7): 1175–1181. doi :10.1111/j.1476-5381.1995.tb15021.x. PMC 1908794 . PMID  7582541. 
  14. ^ Perianayagam MC.; Oxenkrug GF.; Jaber BL. (2005). "Efectos inmunomoduladores de la melatonina, la N-acetilserotonina y la N-acetildopamina". Ann. NY Acad. Sci . 1053 : 386–93. doi :10.1111/j.1749-6632.2005.tb00046.x. PMID  16179544. S2CID  592935.
  15. ^ abc Oxenkrug GF (1999). "Efectos antidepresivos y antihipertensivos de la inhibición de la MAO-A: papel de la N-acetilserotonina. Una revisión". Neurobiología (Budapest, Hungría) . 7 (2): 213–24. PMID  10591054.
  16. ^ ab Oxenkrug GF (1997). "[N-acetilserotonina y efecto hipotensor de los inhibidores de la MAO-A]". Voprosy Meditsinskoi Khimii (en ruso). 43 (6): 522–6. PMID  9503569.
  17. ^ "N-acetil serotonina". DrugBank.