NAPQI , también conocido como NAPBQI o N -acetil- p -benzoquinona imina, es un subproducto tóxico producido durante el metabolismo xenobiótico del analgésico paracetamol (acetaminofén). [1] Normalmente se produce solo en pequeñas cantidades y luego se desintoxica casi inmediatamente en el hígado.
Sin embargo, en algunas situaciones en las que el NAPQI no se desintoxica de manera eficaz (normalmente en el caso de una sobredosis de paracetamol ), provoca graves daños al hígado, que se hacen evidentes entre 3 y 4 días después de la ingestión y pueden provocar la muerte por insuficiencia hepática fulminante varios días después de la sobredosis.
En los adultos, la vía metabólica principal del paracetamol es la glucuronidación . [1] Esto produce un metabolito relativamente no tóxico, que se excreta en la bilis y se elimina del cuerpo. Una pequeña cantidad del fármaco se metaboliza a través de la vía del citocromo P-450 (para ser específicos, CYP3A4 y CYP2E1 ) en NAPQI, que es extremadamente tóxico para el tejido hepático, además de ser un oxidante bioquímico fuerte. [1] En un adulto promedio, solo se produce una pequeña cantidad (aproximadamente el 10% de una dosis terapéutica de paracetamol) de NAPQI, que se inactiva por conjugación con glutatión (GSH). La cantidad de NAPQI producida difiere en ciertas poblaciones. [ cita requerida ]
La dosis mínima en la que el paracetamol causa toxicidad suele ser de 7,5 a 10 g en la persona media. [2] La dosis letal suele estar entre 10 g y 15 g. [ cita requerida ] La ingesta simultánea de alcohol reduce significativamente estos umbrales. Los alcohólicos crónicos pueden ser más susceptibles a los efectos adversos debido a la reducción de los niveles de glutatión. [3] Otras poblaciones pueden experimentar efectos con dosis más bajas o más altas dependiendo de las diferencias en la actividad de la enzima P-450 y otros factores que afectan a la cantidad de NAPQI producida. En general, sin embargo, la principal preocupación es la sobredosis accidental o intencionada de paracetamol.
Cuando se ingiere una dosis tóxica de paracetamol, la vía normal de los glucurónidos se satura y se producen grandes cantidades de NAPQI. Las reservas hepáticas de glutatión se agotan por la conjugación con este exceso de NAPQI. El mecanismo por el cual se produce la toxicidad es complejo, pero se cree que implica una reacción entre la NAPQI no conjugada y proteínas críticas, así como una mayor susceptibilidad al estrés oxidativo causado por el agotamiento del glutatión. [4]
El pronóstico es bueno para las sobredosis de paracetamol si el tratamiento se inicia hasta 8 horas después de haber tomado el fármaco. La mayoría de los hospitales tienen en stock el antídoto ( acetilcisteína ), que repone el suministro de glutatión del hígado , lo que permite que el NAPQI se metabolice de forma segura. [1] Si no se administra el antídoto de forma temprana, se produce una insuficiencia hepática fulminante , a menudo en combinación con insuficiencia renal, y la muerte suele producirse en varios días.
El NAPQI se vuelve tóxico cuando el GSH se agota por una sobredosis de paracetamol. El glutatión es un antídoto esencial para la sobredosis. El glutatión se conjuga con el NAPQI y ayuda a desintoxicarlo. En esta capacidad, protege los grupos tioles de las proteínas celulares, que de lo contrario se modificarían covalentemente; cuando se ha gastado todo el GSH, el NAPQI comienza a reaccionar con las proteínas celulares , matando a las células en el proceso. El tratamiento preferido para una sobredosis de este analgésico es la administración de N -acetil- L -cisteína (ya sea por vía oral o intravenosa) [5] ), que es procesada por las células a L -cisteína y utilizada en la síntesis de novo de GSH.