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N,N'-Diciclohexilcarbodiimida

La N , N′ -diciclohexilcarbodiimida ( DCC o DCCD )[1]es uncompuesto orgánicocon la fórmula química (C6H11N)2C. Es un sólido blanco ceroso con un olor dulce. Su uso principal es acoplaraminoácidosdurantela síntesis artificial de péptidos.Elbajo punto de fusión de este material permite fundirlo para facilitar su manipulación. Es muy soluble endiclorometano,tetrahidrofurano,acetonitriloydimetilformamida, pero insoluble enagua.

Estructura y espectroscopia

El núcleo C−N=C=N−C de las carbodiimidas (N=C=N) es lineal y está relacionado con la estructura del aleno . La molécula tiene simetría C2 idealizada .

La fracción N=C=N proporciona una firma espectroscópica IR característica a 2117 cm −1 . [2] El espectro de RMN de 15 N muestra un desplazamiento característico de 275 ppm en el campo ascendente del ácido nítrico y el espectro de RMN de 13 C presenta un pico a aproximadamente 139 ppm en el campo descendente del TMS . [3]

Preparación

El DCC se produce mediante la descarboxilación de isocianato de ciclohexilo utilizando óxidos de fosfina como catalizador: [4]

2 C 6 H 11 NCO → (C 6 H 11 N) 2 C + CO 2

Los catalizadores alternativos para esta conversión incluyen el altamente nucleofílico OP(MeNCH 2 CH 2 ) 3 N. [2]

Otros métodos

De interés académico, se puede utilizar acetato de paladio , yodo y oxígeno para acoplar ciclohexil amina e isocianuro de ciclohexilo . [5] Se han logrado rendimientos de hasta el 67% utilizando esta ruta:

C6H11NC + C6H11NH2 + O2 → ( C6H11N ) 2C + H2O​​

El DCC también se ha preparado a partir de diciclohexilurea utilizando un catalizador de transferencia de fase . La urea disustituida, el cloruro de arenesulfonilo y el carbonato de potasio reaccionan en tolueno en presencia de cloruro de benciltrietilamonio para dar DCC con un rendimiento del 50 %. [6]

Catálisis por transferencia de fase
Catálisis por transferencia de fase

Reacciones

Formación de amidas, péptidos y ésteres.

El DCC es un agente deshidratante para la preparación de amidas , cetonas y nitrilos . [1] En estas reacciones, el DCC se hidrata para formar diciclohexilurea (DCU), un compuesto que es casi insoluble en la mayoría de los solventes orgánicos e insoluble en agua. La mayor parte de la DCU se elimina fácilmente por filtración, aunque las últimas trazas pueden ser difíciles de eliminar de los productos no polares. El DCC también se puede utilizar para invertir alcoholes secundarios . En la esterificación de Steglich , los alcoholes, incluidos incluso algunos alcoholes terciarios, se pueden esterificar utilizando un ácido carboxílico en presencia de DCC y una cantidad catalítica de DMAP . [7]

En la síntesis de proteínas (como los sintetizadores de estado sólido Fmoc ), el extremo N se utiliza a menudo como el sitio de unión en el que se añaden los monómeros de aminoácidos. Para mejorar la electrofilicidad del grupo carboxilato , el oxígeno cargado negativamente debe primero ser "activado" en un mejor grupo saliente . El DCC se utiliza para este propósito. El oxígeno cargado negativamente actuará como un nucleófilo , atacando el carbono central en el DCC. El DCC se une temporalmente al antiguo grupo carboxilato formando un intermedio altamente electrofílico, lo que hace que el ataque nucleofílico del grupo amino terminal en el péptido en crecimiento sea más eficiente.

Oxidación de Moffatt

En combinación con dimetilsulfóxido (DMSO), el DCC afecta la oxidación de Pfitzner-Moffatt . [8] Este procedimiento se utiliza para la oxidación de alcoholes a aldehídos y cetonas. A diferencia de las oxidaciones mediadas por metales , como la oxidación de Jones , las condiciones de reacción son lo suficientemente suaves para evitar la sobreoxidación de aldehídos a ácidos carboxílicos. Generalmente, se dejan reaccionar tres equivalentes de DCC y 0,5 equivalentes de fuente de protones en DMSO durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se extingue con ácido.

Otras reacciones

RCHOHCH2R + (C6H11N ) 2C RCH = CHR + ( C6H11NH ) 2CO

Acción biológica

El DCC es un inhibidor clásico de la ATP sintasa . [10] El DCC inhibe la ATP sintasa uniéndose a una de las subunidades c y provocando un impedimento estérico de la rotación de la subunidad F O. [11]

Seguridad

El DCC a menudo causa erupciones cutáneas. [1] Los estudios de sensibilización dérmica in vivo según la OCDE 429 [12] confirmaron que el DCC es un fuerte sensibilizador de la piel , mostrando una respuesta al 0,03 % en peso en el ensayo de ganglio linfático local (LLNA), lo que lo coloca en la categoría de sensibilización dérmica 1A del Sistema Globalmente Armonizado de Clasificación y Etiquetado de Productos Químicos (GHS) . [13] El análisis de riesgo térmico por calorimetría diferencial de barrido (DSC) muestra que el DCC plantea riesgos mínimos de explosión. [14]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc Jeffrey S. Albert; Andrew D. Hamilton; Amy C. Hart; Xiaoming Feng; Lili Lin; Zhen Wang (2017). "1,3-Diciclohexilcarbodiimida". EEROS : 1–9. doi :10.1002/047084289X.rd146.pub3. ISBN 978-0-470-84289-8.
  2. ^ ab Tang, J.; Mohan, T .; Verkade, JG (1994). "Síntesis selectiva y eficiente de perhidro-1,3,5-triazina-2,4,6-trionas y carbodiimidas a partir de isocianatos utilizando catalizadores ZP(MeNCH2CH2 ) 3N". Journal of Organic Chemistry . 59 (17): 4931–4938. doi :10.1021/jo00096a041.
  3. ^ Yavari, I.; Roberts, JD (1978). "Espectroscopia de resonancia magnética nuclear de nitrógeno-15. Carbodiimidas" (PDF) . Journal of Organic Chemistry . 43 (25): 4689–4690. doi :10.1021/jo00419a001.
  4. ^ Campbell, TW; Monagle, JJ (1963). "Difenilcarbodiimida". Síntesis orgánicas . 43 : 31. doi :10.15227/orgsyn.043.0031.
  5. ^ Pri-Bar, I.; Schwartz, J. (1997). "Síntesis de N,N-dialquilcarbodiimida mediante acoplamiento catalizado por paladio de aminas con isonitrilos". Chemical Communications . 1997 (4): 347–348. doi :10.1039/a606012i.
  6. ^ Jászay, ZM; Petneházy, I.; Töke, L.; Szajáni, B. (1987). "Preparación de carbodiimidas mediante catálisis de transferencia de fase". Síntesis . 1987 (5): 520–523. doi :10.1055/s-1987-27992.
  7. ^ Neises, B.; Steglich, W. (1985). "Esterificación de ácidos carboxílicos con diciclohexilcarbodiimida/4-dimetilaminopiridina: fumarato de terc -butilo y etilo". Organic Syntheses . 63 : 183. doi :10.15227/orgsyn.063.0183.
  8. ^ John G. Moffatt (1967). "Cholano-24-al". Org. Sintetizador . 47 : 25. doi : 10.15227/orgsyn.047.0025.
  9. ^ Bhandari, Sumita; Ray, Suprabhat (17 de junio de 1997). "Una nueva síntesis de cetonas bisbencílicas mediante condensación inducida por DCC de ácido fenilacético". Synthetic Communications . 28 (5): 765–771. doi :10.1080/00032719808006472.
  10. ^ Hong S, Pedersen PL (2008). "ATP sintasa y las acciones de los inhibidores utilizados para estudiar sus funciones en la salud humana, la enfermedad y otras áreas científicas". Microbiol Mol Biol Rev . 72 (4): 590–641. doi :10.1128/MMBR.00016-08. PMC 2593570 . PMID  19052322. 
  11. ^ Toei M, Noji H (2013). "Análisis de una sola molécula de la sintasa F0F1-ATP inhibida por N,N-diciclohexilcarbodiimida". J Biol Chem . 288 (36): 25717–25726. doi : 10.1074/jbc.M113.482455 . PMC 3764779 . PMID  23893417. 
  12. ^ OCDE (2010). Prueba n.º 429: Sensibilización cutánea: ensayo de ganglio linfático local. París: Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos.
  13. ^ Graham, Jessica C.; Trejo-Martin, Alejandra; Chilton, Martyn L.; Kostal, Jakub; Bercu, Joel; Beutner, Gregory L.; Bruen, Uma S.; Dolan, David G.; Gomez, Stephen; Hillegass, Jedd; Nicolette, John; Schmitz, Matthew (20 de junio de 2022). "Una evaluación de los riesgos para la salud ocupacional de los acopladores de péptidos". Investigación química en toxicología . 35 (6): 1011–1022. doi :10.1021/acs.chemrestox.2c00031. ISSN  0893-228X. PMC 9214767 . PMID  35532537. 
  14. ^ Sperry, Jeffrey B.; Minteer, Christopher J.; Tao, JingYa; Johnson, Rebecca; Duzguner, Remzi; Hawksworth, Michael; Oke, Samantha; Richardson, Paul F.; Barnhart, Richard; Bill, David R.; Giusto, Robert A.; Weaver, John D. (21 de septiembre de 2018). "Evaluación de la estabilidad térmica de reactivos de acoplamiento de péptidos comúnmente utilizados en la fabricación farmacéutica". Investigación y desarrollo de procesos orgánicos . 22 (9): 1262–1275. doi :10.1021/acs.oprd.8b00193. ISSN  1083-6160.

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