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Proteína dedicada a la citocinesis 2

La proteína dedicadara de citocinesis 2 ( Dock2 ) es una proteína codificada en humanos por el gen DOCK2 . Dock2 es una proteína grande (~180 kDa) involucrada en redes de señalización intracelular . [5] Es un miembro de la subfamilia DOCK-A de la familia DOCK de factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) que funcionan como activadores de proteínas G pequeñas . Dock2 activa específicamente isoformas de la proteína G pequeña Rac .

Descubrimiento

Dock2 se caracterizó por primera vez como una de varias proteínas que compartían una gran similitud de secuencia con la proteína Dock180 descrita anteriormente , el miembro arquetípico de la familia DOCK. Mientras que la expresión de Dock180 es casi ubicua en los mamíferos, Dock2 parece expresarse específicamente en los leucocitos y se considera el principal miembro de la familia DOCK en estas células. [6]

Estructura y función

Dock2 es parte de una gran clase de proteínas (GEF) que contribuyen a los eventos de señalización celular mediante la activación de pequeñas proteínas G. En su estado de reposo, las proteínas G están unidas al difosfato de guanosina (GDP) y su activación requiere la disociación del GDP y la unión del trifosfato de guanosina (GTP). Los GEF activan las proteínas G al promover este intercambio de nucleótidos.

Dock2 y otras proteínas de la familia DOCK se diferencian de otros GEF en que no poseen la estructura canónica de los dominios DH - PH en tándem que se sabe que provocan el intercambio de nucleótidos. En cambio, poseen un dominio DHR2 que media la activación de Rac al estabilizarlo en su estado libre de nucleótidos. [7] También contienen un dominio DHR1 que se une a los fosfolípidos y es necesario para la interacción entre Dock2 y la membrana plasmática . [8] Al igual que con otros miembros de las subfamilias DOCK-A y DOCK-B, Dock2 contiene un dominio SH3 N-terminal que está involucrado en la unión a las proteínas ELMO (ver a continuación). [9] Dock180 contiene una región rica en prolina C-terminal que media la unión a Crk , sin embargo, Dock2 carece de esta característica [6] a pesar del hecho de que es capaz de unirse a la proteína similar a Crk CrkL . [10]

Regulación de la actividad

Se sabe que la actividad eficiente de Dock180 GEF en un contexto celular requiere la formación de un complejo entre Dock180 y sus proteínas adaptadoras cognadas , que ayudan a su translocación a la membrana plasmática y la unión a Rac. [11] [12] De manera similar, se ha demostrado que Dock2 forma un complejo con la proteína de unión a DOCK ELMO1 bien descrita y esta interacción es necesaria para la activación de Rac mediada por Dock2 en líneas celulares de linfocitos . [9] Las proteínas ELMO contienen una región rica en prolina C-terminal que se une al dominio SH3 N-terminal de las proteínas DOCK y media su reclutamiento a sitios de alta disponibilidad de Rac (principalmente la membrana plasmática). [12] Las proteínas ELMO también contienen un dominio PH que parece inducir cambios conformacionales en DOCK y, por lo tanto, permitir la unión a Rac. [13]

Señalización aguas abajo del Muelle 2

Al igual que otras proteínas de la subfamilia DOCK-A y DOCK-B, la actividad GEF de Dock2 es específica para Rac. Los leucocitos expresan tanto Rac1 como Rac2 y se ha demostrado que Dock2 se une y promueve el intercambio de nucleótidos en ambas isoformas . [6] Las isoformas de Rac regulan una multitud de procesos en leucocitos y los estudios hasta el momento han demostrado que la activación de Rac dependiente de Dock2 regula la NADPH oxidasa de los neutrófilos [8] y también es importante para la quimiotaxis en neutrófilos, [8] [14] linfocitos [15] y células dendríticas plasmocitoides . [16] La activación de la NADPH oxidasa dependiente de Dock2 se informó en respuesta al agonista soluble fMLP , que actúa a través de receptores acoplados a proteína G en neutrófilos. [8] Se ha informado de quimiotaxis dependiente de Dock2 en respuesta a las quimiocinas CXCL12/SDF-1 en linfocitos T , CXCL13/BLC en linfocitos B y CCL19/ELC en timocitos (linfocitos inmaduros) que emigran del timo [15] así como CCL21/SLC en células dendríticas plasmocitoides ex vivo . [16] En la quimiotaxis de neutrófilos, Dock2 envía señales aguas abajo de los receptores C5a y CXCL8/IL-8 . [8] [14] Otros receptores que envían señales a través de Dock2 incluyen el receptor de células T/TCR [17] y EDG1 , un receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P) . [18] La proteína Nef del VIH-1 puede activar de forma constitutiva Dock2 en los linfocitos T, lo que altera la quimiotaxis y la formación de sinapsis inmunológicas, inhibiendo así la respuesta inmunitaria antiviral . [19]

Interacciones

Se ha demostrado que Dock2 interactúa con CRKL . [20]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000134516 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000020143 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "Entrez Gene: DOCK2 dedicatorio de la citocinesis 2".
  6. ^ abc Nishihara H, Kobayashi S, Hashimoto Y, et al. (noviembre de 1999). "Expresión específica de células no adherentes de DOCK2, un miembro de las proteínas de la familia CDM humana". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Investigación de células moleculares . 1452 (2): 179–87. doi : 10.1016/S0167-4889(99)00133-0 . PMID  10559471.
  7. ^ Côté JF, Vuori K (diciembre de 2002). "Identificación de una superfamilia conservada evolutivamente de proteínas relacionadas con DOCK180 con actividad de intercambio de nucleótidos de guanina". Journal of Cell Science . 115 (Pt 24): 4901–13. doi : 10.1242/jcs.00219 . PMID  12432077.
  8. ^ abcde Kunisaki Y, Nishikimi A, Tanaka Y, et al. (agosto de 2006). "DOCK2 es un activador de Rac que regula la motilidad y la polaridad durante la quimiotaxis de los neutrófilos". Journal of Cell Biology . 174 (5): 647–52. doi :10.1083/jcb.200602142. PMC 2064308 . PMID  16943182. 
  9. ^ ab Sanui T, Inayoshi A, Noda M, et al. (octubre de 2003). "DOCK2 regula la activación de Rac y la reorganización del citoesqueleto a través de la interacción con ELMO1". Blood . 102 (8): 2948–50. doi : 10.1182/blood-2003-01-0173 . PMID  12829596. S2CID  24167530.
  10. ^ Nishihara H, Maeda M, Oda A, et al. (diciembre de 2002). "DOCK2 se asocia con CrkL y regula Rac1 en líneas celulares de leucemia humana". Blood . 100 (12): 3968–74. doi : 10.1182/blood-2001-11-0032 . PMID  12393632.
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  12. ^ ab Katoh H, Negishi M (julio de 2003). "RhoG activa Rac1 mediante interacción directa con la proteína de unión a Dock180 Elmo". Nature . 424 (6947): 461–64. Bibcode :2003Natur.424..461K. doi :10.1038/nature01817. PMID  12879077. S2CID  4411133.
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  17. ^ Nishihara H, Maeda M, Tsuda M, et al. (agosto de 2002). "DOCK2 media la activación inducida por el receptor de células T de la transcripción de Rac2 e IL-2". Biochemical and Biophysical Research Communications . 296 (3): 716–20. doi :10.1016/S0006-291X(02)00931-2. PMID  12176041.
  18. ^ Nombela-Arrieta C, Mempel TR, Soriano SF, et al. (marzo de 2007). "Un papel central para DOCK2 durante la motilidad linfocítica intersticial y la salida mediada por esfingosina-1-fosfato" (PDF) . Journal of Experimental Medicine . 204 (3): 497–510. doi :10.1084/jem.20061780. PMC 2137902. PMID  17325199 . 
  19. ^ Janardhan A, Swigut T, Hill B, et al. (enero de 2004). "El VIH-1 Nef se une al complejo DOCK2-ELMO1 para activar rac e inhibir la quimiotaxis de los linfocitos". PLOS Biology . 2 (1): e6. doi : 10.1371/journal.pbio.0020006 . PMC 314466 . PMID  14737186. 
  20. ^ Nishihara H, Maeda M, Oda A, Tsuda M, Sawa H, Nagashima K, Tanaka S (2002). "DOCK2 se asocia con CrkL y regula Rac1 en líneas celulares de leucemia humana". Blood . 100 (12): 3968–74. doi : 10.1182/blood-2001-11-0032 . PMID  12393632.

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