Modelado farmacocinético con base fisiológica

Representación gráfica de un modelo de cuerpo entero basado en la fisiología. Aquí, se lo disecciona en siete compartimentos de tejidos/órganos: cerebro, pulmones y corazón, páncreas, hígado, intestino, riñón y tejido adiposo/muscular. Se representan los flujos sanguíneos, Q, y la concentración, [X], de una sustancia de interés.

El modelado farmacocinético basado en la fisiología (PBPK) es una técnica de modelado matemático para predecir la absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) de sustancias químicas sintéticas o naturales en humanos y otras especies animales. El modelado PBPK se utiliza en la investigación farmacéutica y el desarrollo de fármacos, y en la evaluación de riesgos para la salud de los cosméticos o productos químicos en general.

Los modelos PBPK intentan ser mecanicistas al transcribir matemáticamente descripciones anatómicas, fisiológicas, físicas y químicas de los fenómenos involucrados en los complejos procesos ADME. Un alto grado de simplificación residual y empirismo todavía está presente en esos modelos, pero tienen un dominio de aplicabilidad extendido comparado con el de los modelos farmacocinéticos clásicos basados ​​en funciones empíricas . Los modelos PBPK pueden tener usos puramente predictivos, pero otros usos, como la inferencia estadística, han sido posibles gracias al desarrollo de herramientas estadísticas bayesianas capaces de manejar modelos complejos. ^[1] Esto es cierto tanto para la evaluación del riesgo de toxicidad como para el desarrollo de fármacos terapéuticos.

Los modelos PBPK intentan basarse a priori en la estructura anatómica y fisiológica del cuerpo y, en cierta medida, en la bioquímica. Suelen ser modelos multicompartimentales , con compartimentos correspondientes a órganos o tejidos predefinidos, con interconexiones correspondientes a flujos sanguíneos o linfáticos (más raramente a difusiones). Se puede escribir un sistema de ecuaciones diferenciales para la concentración o cantidad de sustancia en cada compartimento, y sus parámetros representan flujos sanguíneos, tasa de ventilación pulmonar, volúmenes de órganos, etc., para lo cual hay información disponible en publicaciones científicas. De hecho, la descripción que hacen del cuerpo es simplificada y es necesario encontrar un equilibrio entre complejidad y simplicidad. Además de la ventaja de permitir el reclutamiento de información a priori sobre los valores de los parámetros, estos modelos también facilitan las transposiciones interespecies o la extrapolación de un modo de administración a otro ( por ejemplo , inhalación a oral). En la figura de la derecha se da un ejemplo de un modelo PBPK de 7 compartimentos, adecuado para describir el destino de muchos disolventes en el cuerpo de los mamíferos.

Historia

El primer modelo farmacocinético descrito en la literatura científica ^[2] fue, de hecho, un modelo PBPK. Sin embargo, dio lugar a cálculos que en aquel momento eran intratables. El enfoque se desplazó entonces a modelos más simples ^[3] , para los que se podían obtener soluciones analíticas (tales soluciones eran sumas de términos exponenciales, lo que dio lugar a mayores simplificaciones). La disponibilidad de ordenadores y algoritmos de integración numérica marcó un renovado interés en los modelos fisiológicos a principios de la década de 1970 ^{[4] [5]} Para las sustancias con cinéticas complejas, o cuando se requerían extrapolaciones entre especies, los modelos simples eran insuficientes y la investigación continuó con los modelos fisiológicos ^{[6] [7] [8]} En 2010, cientos de publicaciones científicas habían descrito y utilizado modelos PBPK, y al menos dos empresas privadas han basado su negocio en su experiencia en esta área.

Construyendo un modelo PBPK

Las ecuaciones del modelo siguen los principios de transporte de masa, dinámica de fluidos y bioquímica para simular el destino de una sustancia en el cuerpo. ^[9] Los compartimentos generalmente se definen agrupando órganos o tejidos con una tasa de perfusión sanguínea y un contenido de lípidos similares ( es decir, órganos para los cuales los perfiles de concentración de sustancias químicas frente al tiempo serán similares). Los puertos de entrada (pulmón, piel, tracto intestinal...), los puertos de salida (riñón, hígado...) y los órganos diana para el efecto terapéutico o la toxicidad a menudo se dejan separados. El hueso se puede excluir del modelo si la sustancia de interés no se distribuye en él. Las conexiones entre compartimentos siguen la fisiología ( p. ej. , el flujo sanguíneo en la salida del intestino va al hígado, etc. )

Ecuaciones básicas de transporte

La distribución de un fármaco en un tejido puede verse limitada por la velocidad de perfusión o por la permeabilidad. ^{[10] [11]} La cinética limitada por la velocidad de perfusión se aplica cuando las membranas tisulares no presentan ninguna barrera a la difusión. El flujo sanguíneo, suponiendo que el fármaco se transporta principalmente por sangre, como suele ser el caso, es entonces el factor limitante de la distribución en las distintas células del cuerpo. Esto suele ser cierto para fármacos lipofílicos pequeños. En caso de limitación por perfusión, la velocidad instantánea de entrada de la cantidad de fármaco en un compartimento es simplemente igual a la velocidad de flujo volumétrico (sanguíneo) a través del órgano multiplicada por la concentración de sangre entrante. En ese caso, para un compartimento genérico i , la ecuación diferencial para la cantidad Q _i de sustancia, que define la velocidad de cambio de esta cantidad, es:

${\displaystyle {dQ_{i} \over dt}=F_{i}(C_{art}-{{Q_{i}} \over {P_{i}V_{i}}})}$

donde F _i es el flujo sanguíneo (indicado como Q en la figura anterior), C _es la concentración de sangre arterial entrante, P _{i es} el coeficiente de partición entre tejido y sangre y V _i es el volumen del compartimento i .

Por lo tanto, un conjunto completo de ecuaciones diferenciales para el modelo de siete compartimentos mostrado arriba podría darse mediante la siguiente tabla:

Las ecuaciones anteriores incluyen únicamente términos de transporte y no tienen en cuenta las entradas ni las salidas. Estas pueden modelarse con términos específicos, como se muestra a continuación.

Entradas de modelado

Es necesario modelar las entradas para obtener una descripción significativa de la farmacocinética de una sustancia química. Los siguientes ejemplos muestran cómo escribir las ecuaciones correspondientes.

Ingestión

Cuando se trata de una dosis oral en bolo ( por ejemplo , la ingestión de un comprimido), la absorción de primer orden es una suposición muy común. En ese caso, la ecuación intestinal se amplía con un término de entrada, con una constante de velocidad de absorción K _a :

${\displaystyle {dQ_{g} \over dt}=F_{g}(C_{art}-{{Q_{g}} \over {P_{g}V_{g}}})+K_{a}Q_{ing}}$

Esto requiere definir una ecuación para la cantidad ingerida y presente en el lumen intestinal:

${\displaystyle {dQ_{ing} \over dt}=-K_{a}Q_{ing}}$

En ausencia de un compartimento intestinal, la entrada puede realizarse directamente en el hígado. Sin embargo, en ese caso, el metabolismo local en el intestino puede no estar correctamente descrito. El caso de absorción aproximadamente continua ( por ejemplo, a través del agua potable) puede modelarse mediante una tasa de absorción de orden cero (aquí _R en unidades de masa a lo largo del tiempo):

${\displaystyle {dQ_{g} \over dt}=F_{g}(C_{art}-{{Q_{g}} \over {P_{g}V_{g}}})+R_{ing}}$

Se puede utilizar un modelo de absorción intestinal más sofisticado. En esos modelos, compartimentos adicionales describen las distintas secciones del lumen y el tejido intestinal. Se pueden tener en cuenta el pH intestinal, los tiempos de tránsito y la presencia de transportadores activos. ^[12]

Depósito de piel

La absorción de una sustancia química depositada sobre la piel también se puede modelar utilizando términos de primer orden. En ese caso, lo mejor es separar la piel de los demás tejidos, para diferenciar aún más la piel expuesta de la no expuesta y diferenciar la piel viable (dermis y epidermis) del estrato córneo (la capa superior de la piel realmente expuesta). Este es el enfoque adoptado en [Bois F., Diaz Ochoa JG Gajewska M., Kovarich S., Mauch K., Paini A., Péry A., Sala Benito JV, Teng S., Worth A., en prensa, Enfoques de modelado multiescala para evaluar la seguridad de los ingredientes cosméticos, Toxicología. doi: 10.1016/j.tox.2016.05.026]

El estrato córneo no expuesto simplemente intercambia con la piel viable subyacente por difusión:

${\displaystyle {dQ_{{sc}_{u}} \over dt}=K_{p}\times S_{s}\times (1-f_{S_{e}})\times ({Q_{s_{u}} \over {P_{sc}V_{{sc}_{u}}}}-C_{{sc}_{u}})}$

donde es el coeficiente de partición, es la superficie total de la piel, la fracción de la superficie de la piel expuesta, ... ${\displaystyle K_{p}}$ ${\displaystyle S_{s}}$ ${\displaystyle f_{S_{e}}}$

Para la piel viable no expuesta:

${\displaystyle {dQ_{s_{u}} \over dt}=F_{s}(1-f_{S_{e}})(C_{art}-{{Q_{s_{u}}} \over {P_{s}V_{s_{u}}}})-{dQ_{{sc}_{u}} \over dt}}$

Para el estrato córneo de la piel expuesto:

${\displaystyle {dQ_{{sc}_{e}} \over dt}=K_{p}\times S_{s}\times f_{S_{e}}\times ({Q_{s_{e}} \over {P_{sc}V_{{sc}_{e}}}}-C_{{sc}_{e}})}$

Para la piel viable expuesta:

${\displaystyle {dQ_{s_{e}} \over dt}=F_{s}f_{S_{e}}(C_{art}-{{Q_{s_{e}}} \over {P_{s}V_{s_{e}}}})-{dQ_{{sc}_{e}} \over dt}}$

dt(QSkin_u) y dt(QSkin_e) se alimentan de sangre arterial y regresan a la sangre venosa.

Se han publicado modelos de difusión más complejos [referencia para agregar].

Inyección intravenosa

La inyección intravenosa es una vía de administración clínica común. (a completar)

Inhalación

La inhalación se produce a través del pulmón y es difícilmente disociable de la exhalación (a completar).

Modelado del metabolismo

Existen varias formas de modelar el metabolismo. En algunos modelos, se prefiere una tasa de excreción lineal, lo que se puede lograr con una ecuación diferencial simple. De lo contrario, una ecuación de Michaelis-Menten , como la que se muestra a continuación, suele ser adecuada para obtener un resultado más preciso.

${\displaystyle v={\frac {d[P]}{dt}}={\frac {V_{\max }{[S]}}{K_{m}+[S]}}}$.

Usos del modelado PBPK

Curvas simuladas de concentración plasmática del fármaco a lo largo del tiempo tras infusión intravenosa y múltiples dosis orales. El fármaco tiene una vida media de eliminación de 4 horas y un volumen aparente de distribución de 10 litros.

Modelo farmacocinético de fármacos que entran en un tumor. (A) Ilustración esquemática de un vaso tumoral que ilustra la pérdida de células musculares lisas, la degradación local de la matriz extracelular y el aumento de la permeabilidad del endotelio. (B) Ilustración del modelo farmacocinético teniendo en cuenta el efecto EPR. Las constantes de velocidad kp y kd describen el intercambio con el volumen periférico. Las constantes de velocidad kepr y kb describen la extravasación desde la circulación hacia el tumor y la intravasación de vuelta a la circulación, respectivamente. La constante de velocidad kel representa la depuración por los riñones, el MPS y cualquier otro proceso de eliminación no tumoral, de modo que cuando kb = 0, k10 = kepr + kel donde kel es la constante de velocidad de eliminación. (C) Modelo estándar de dos compartimentos con compartimentos central y periférico. c1 y c2 representan la concentración del fármaco en la sangre (compartimento central) y en el tejido normal (compartimento periférico), respectivamente. La constante de velocidad de primer orden k10 describe todas las vías de eliminación, incluida la depuración por los riñones, la captación por el MPS y la acumulación tumoral. Las constantes de velocidad de primer orden k12 y k21 describen el intercambio entre los dos compartimentos. Nótese que kp = k12, kd = k21. (D) Modelo de dos compartimentos definido en términos de la cantidad de fármaco, donde Nbl es la cantidad de fármaco en sangre (mg) y Np es la cantidad en el tejido periférico (mg). (E) Modelo de tres compartimentos con la adición de un “compartimento” tumoral donde Nt es la cantidad de fármaco en el tumor. El intercambio con el tumor se describe mediante las constantes de velocidad kepr y kb, respectivamente. La constante de velocidad kel describe las vías de eliminación, incluida la depuración por los riñones y la captación por el SPM, pero no incluye la acumulación tumoral. ^[13]

Los modelos PBPK son modelos compartimentados como muchos otros, pero tienen algunas ventajas sobre los llamados modelos farmacocinéticos "clásicos", que tienen menos fundamento fisiológico. Los modelos PBPK se pueden utilizar, en primer lugar, para abstraer y, en última instancia, conciliar datos dispares (de experimentos fisicoquímicos o bioquímicos, experimentos farmacológicos o toxicológicos in vitro o in vivo , etc. ). También brindan acceso a las concentraciones corporales internas de sustancias químicas o sus metabolitos, y en particular en el lugar de sus efectos, ya sean terapéuticos o tóxicos. Finalmente, también ayudan a la interpolación y extrapolación de conocimientos entre:

• Dosis: por ejemplo, desde las altas concentraciones que se suelen utilizar en experimentos de laboratorio hasta las que se encuentran en el medio ambiente.
• Duración de la exposición: por ejemplo , de continua a discontinua, o de exposiciones únicas a múltiples.
• Vías de administración: p. ej. , desde exposición por inhalación hasta ingestión.
• Especies: p. ej. , transposiciones de roedores a humanos, antes de administrar un medicamento por primera vez a sujetos de un ensayo clínico, o cuando los experimentos en humanos se consideran poco éticos, como cuando el compuesto es tóxico sin beneficio terapéutico.
• Individuos: p. ej. , de hombres a mujeres, de adultos a niños, de mujeres no embarazadas a embarazadas.
• De in vitro a in vivo . ^[14]

Algunas de estas extrapolaciones son "paramétricas": solo se necesitan cambios en los valores de entrada o de los parámetros para lograr la extrapolación (este suele ser el caso de las extrapolaciones de dosis y tiempo). Otras son "no paramétricas" en el sentido de que se necesita un cambio en la estructura del modelo en sí ( por ejemplo , al extrapolar a una mujer embarazada, se deben agregar ecuaciones para el feto).

Debido a la base mecanicista de los modelos PBPK, otro uso potencial de los modelos PBPK es la prueba de hipótesis. Por ejemplo, si un compuesto farmacológico mostró una biodisponibilidad oral menor a la esperada, se pueden evaluar varias estructuras de modelos (es decir, hipótesis) y valores de parámetros para determinar qué modelos y/o parámetros se ajustan mejor a los datos observados. Si la hipótesis de que el metabolismo en los intestinos era responsable de la baja biodisponibilidad arrojaba el mejor ajuste, entonces los resultados del modelo PBPK apoyaban esta hipótesis sobre las otras hipótesis evaluadas.

Como tal, el modelado PBPK se puede utilizar, entre otras cosas , para evaluar la participación del transporte mediado por transportador, la saturación del aclaramiento, la recirculación enterohepática del compuesto original, la eliminación extrahepática/extraintestinal; mayor solubilidad in vivo que la predicha in vitro ; retrasos en el vaciamiento gástrico inducidos por fármacos; pérdida intestinal y variación regional en la absorción intestinal. ^[15]

Límites y extensiones del modelado PBPK

Cada tipo de técnica de modelado tiene sus puntos fuertes y sus limitaciones. El modelado PBPK no es una excepción. Una limitación es la posibilidad de utilizar una gran cantidad de parámetros, algunos de los cuales pueden estar correlacionados. Esto puede dar lugar a problemas de identificación y redundancia de los parámetros. Sin embargo, es posible (y se hace habitualmente) modelar explícitamente las correlaciones entre parámetros (por ejemplo, las relaciones no lineales entre la edad, la masa corporal, los volúmenes de los órganos y los flujos sanguíneos).

Después de asignar valores numéricos a cada parámetro del modelo PBPK, se suele utilizar un software informático especializado o general para integrar numéricamente un conjunto de ecuaciones diferenciales ordinarias como las descritas anteriormente, con el fin de calcular el valor numérico de cada compartimento en valores de tiempo específicos (véase Software). Sin embargo, si dichas ecuaciones implican solo funciones lineales de cada valor compartimental, o en condiciones límite (por ejemplo, cuando los valores de entrada siguen siendo muy pequeños) que garantizan que dicha linealidad se aproxime estrechamente, dichas ecuaciones se pueden resolver analíticamente para producir ecuaciones explícitas (o, en esas condiciones límite, aproximaciones muy precisas) para el valor promedio ponderado en el tiempo (TWA) de cada compartimento como una función del valor TWA de cada entrada especificada (véase, por ejemplo, ^{[16] [17]} ).

Los modelos PBPK pueden basarse en modelos de predicción de propiedades químicas ( modelos QSAR o modelos de química predictiva) por un lado. Por ejemplo, los modelos QSAR pueden utilizarse para estimar coeficientes de partición. También se extienden a los modelos de biología de sistemas de vías metabólicas, pero no están destinados a reemplazarlos. También son paralelos a los modelos fisiológicos , pero no apuntan a modelar funciones fisiológicas más allá de la circulación de fluidos en detalle. De hecho, los cuatro tipos de modelos anteriores pueden reforzarse entre sí cuando se integran. ^[18]

Referencias

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2. Teorell, T. (1937). "Cinética de distribución de sustancias administradas al cuerpo". Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie . 57 : 205–240.
3. Gibaldi M. y Perrier D. (1982). Farmacocinética, , Segunda edición, edición revisada y ampliada . Nueva York: Marcel Dekker.
4. Bischoff, KB; Dedrick, RL; Zaharko, DS; Longstreth, JA (1971). "Farmacocinética del metotrexato". Revista de ciencias farmacéuticas . 60 (8): 1128–1133. doi : 10.1002/jps.2600600803 . PMID  5127083.
5. Dedrick, RL; Forrester, DD; Cannon, JN; El Dareer, SM; Mellett, LB (1973). "Farmacocinética de la desaminación de 1-beta-D-arabinofuranosilcitosina (ARA-C) en varias especies". Farmacología bioquímica . 22 (19): 2405–2417. doi :10.1016/0006-2952(73)90342-0. PMID  4200888.
6. Gerlowski, LE; Jain, RK (1983). "Modelado farmacocinético basado en la fisiología: principios y aplicaciones". Revista de Ciencias Farmacéuticas . 72 (10): 1103–1127. doi :10.1002/jps.2600721003. PMID  6358460.
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8. Lutz, RJ; Dedrick, RL; Tuey, D.; Sipes, G.; Anderson, MW; Matthews, HB (1984). "Comparación de la farmacocinética de varios bifenilos policlorados en ratones, ratas, perros y monos mediante un modelo farmacocinético fisiológico". Metabolismo y disposición de fármacos . 12 (5): 527–535. PMID  6149901.
9. Campbell JL Jr, Clewell RA, Gentry PR, Andersen ME, Clewell HJ 3rd (2012). "Modelado farmacocinético/toxicocinético basado en la fisiología". Toxicología computacional . Métodos en biología molecular. Vol. 929. págs. 439–499. doi :10.1007/978-1-62703-050-2_18. ISBN 978-1-62703-049-6. Número PMID  23007440.
10. Jeong, Yoo-Seong; Yim, Chang-Soon; Ryu, Heon-Min; Noh, Chi-Kyoung; Song, Yoo-Kyung; Chung, Suk-Jae (2017). "Estimación del coeficiente de permeabilidad mínima en ratas para la distribución tisular limitada por la perfusión en la farmacocinética fisiológica de todo el cuerpo". Revista Europea de Farmacia y Biofarmacia . 115 : 1–17. doi :10.1016/j.ejpb.2017.01.026. PMID  28215648. S2CID  3455193.
11. Espié, Pascal; Tytgat, Dominique; Sargentini-Maier, Maria-Laura; Poggesi, Italo; Watelet, Jean-Baptiste (2009). "Farmacocinética basada en la fisiología (PBPK)". Drug Metabolism Reviews . 41 (3): 391–407. doi :10.1080/10837450902891360. ISSN  1097-9883. PMID  19601719. S2CID  20219523.
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13.  Este artículo incorpora texto de D. Wong, Mao Ye, Martin B. Ulmschneider y Peter C. Searson disponible bajo la licencia CC BY 4.0.
14. Bouvier d'Yvoire, M.; Prieto P.; Blaauboer BJ; Bois F.; Boobis A.; Brochot C.; Coecke S.; Freidig A.; Gundert-Remy U.; Hartung T.; Jacobs MN; Lavé T.; Leahy DE; Lennernäs H.; Loizou GD; Meek B.; Pease C.; Rowland M.; Spendiff M.; Yang J.; Zeilmaker M. (2007). "Modelado cinético basado en la fisiología (modelado PBK): cumplimiento de la agenda de las 3R: informe y recomendaciones del taller 63a del ECVAM". Alternativas a los animales de laboratorio . 35 (6): 661–671. doi : 10.1177/026119290703500606 . Número de modelo: PMID  18186671. Número de modelo: S2CID  1247463.
15. Peters, SA (2008). "Evaluación de un modelo farmacocinético genérico basado en la fisiología para el análisis de la forma de las líneas". Clin Pharmacokinet . 47 (4): 261–75. doi :10.2165/00003088-200847040-00004. PMID  18336055. S2CID  10598918.
16. Bogen, KT (1988). "Farmacocinética para el análisis de riesgo regulatorio: el caso del tricloroetileno". Toxicología y farmacología regulatoria . 8 (4): 447–466. doi :10.1016/0273-2300(88)90045-1. PMID  3222486.
17. Bogen, KT; Hall, LC (1989). "Farmacocinética para el análisis de riesgo regulatorio: el caso del 1,1,1-tricloroetano (metilcloroformo)". Toxicología y farmacología regulatoria . 10 (1): 26–50. doi :10.1016/0273-2300(89)90011-1. PMID  2672126.
18. Bois, FY (2009). "Modelado y predicción de interacciones farmacológicas con base fisiológica". Farmacología básica y clínica y toxicología . 106 (3): 154–161. doi : 10.1111/j.1742-7843.2009.00488.x . PMID  19912164.

Referencias adicionales:

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• Bois F, Jamei M, Clewell H (2010). "Modelado PBPK de la variabilidad interindividual en la farmacocinética de sustancias químicas ambientales" (PDF) . Toxicology . 278 (3): 256–267. doi :10.1016/j.tox.2010.06.007. PMID  20600548.
• Menzel D (1987). "Modelado farmacocinético fisiológico". Environmental Science and Technology . 21 (10): 944–950. doi :10.1021/es50001a004. PMID  19994989.
• Ramsey J, Andersen M (1984). "Una descripción basada en la fisiología de la farmacocinética de inhalación de estireno en ratas y seres humanos". Toxicología y farmacología aplicada . 73 (1): 159–175. doi :10.1016/0041-008x(84)90064-4. PMID  6710512.
• Reddy M. et al. (2005) Modelado farmacocinético basado en fisiología: ciencia y aplicaciones , Wiley-Interscience.
• Peters SA (2012) Modelado y simulaciones farmacocinéticas basadas en fisiología (PBPK) , Wiley.

Foros

• Ecotoxmodels es un sitio web sobre modelos matemáticos en ecotoxicología.

Software

Software dedicado:

• BioDMET
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• Maxsim2
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• PKQuest
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