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Complejo Mi-2/NuRD

En el campo de la biología molecular , el complejo Mi-2/NuRD (Nucleosome Remodeling Deacetylase) es un grupo de proteínas asociadas con actividades de remodelación de cromatina dependientes de ATP y de desacetilasa de histonas . [1] [2] En 2007 , Mi-2/NuRD era el único complejo proteico conocido que acopla la ATPasa de remodelación de cromatina y las funciones enzimáticas de desacetilación de cromatina. [3]

Descubrimiento

En 1998, varios grupos independientes informaron el descubrimiento de complejos multienzimáticos que confieren actividades tanto de remodelación de nucleosomas como de desacetilación de histonas. [4] [5] [6] [7] Xue et al [1] describieron por primera vez el complejo humano como Remodelación de nucleosomas y desacetilasa ( NuRD ) ; este nombre se ha adoptado desde entonces para complejos homólogos en la mayoría de los organismos.

Composición

El complejo NuRD contiene siete subunidades: las proteínas centrales de la histona desacetilasa HDAC1 y HDAC2 , las proteínas de unión a histonas RbAp46 y RbAp48 , las proteínas asociadas a la metástasis MTA1 (o MTA2 / MTA3 ), la proteína del dominio de unión a metil-CpG MBD3 (o MBD2 ) y la proteína de unión a ADN-helicasa-cromodominio CHD3 (también conocida como Mi-2alpha) o CHD4 (también conocida como Mi-2beta).

NuRD se puede subdividir en dos subcomplejos discretos que confieren actividad de remodelación de neuclosomas o desacetilación de histonas, cada uno de los cuales conserva la actividad catalítica sin la presencia del otro. [8] Las histonas desacetilasas HDAC1 y HDAC2 y las proteínas de unión a histonas RbAp48 y RbAp46 forman un complejo central compartido entre NuRD y los complejos Sin3-histona desacetilasa. [9] [10]

Actividad de Mi2/CHD4 independiente de NuRD

Mi-2/CHD4 puede conferir regulación transcripcional independiente de NuRD en algunos organismos y contextos. [11] Por ejemplo, en la mosca, Drosophila melanogaster , la mayoría de Mi2 se purifica bioquímicamente por separado del resto de las subunidades NuRD [12] y el perfil de los sitios de unión del componente NuRD indica que solo una minoría de loci están co-ocupados por Mi-2 y HDAC. [13] Se informan resultados similares en células madre embrionarias de ratón donde CHD4 comparte solo una minoría de loci de unión con el componente central NuRD, MBD3. [14] Independientemente de la histona desacetilasa, la supresión de Mi-2 en el tejido neuronal da como resultado una expresión incorrecta de genes que normalmente están restringidos a la línea germinal. [13] Se realizó una observación similar en células eritroides humanas, en las que se requiere CHD4 pero no Mi-2 para la supresión de los genes de globina fetal. [15]

Funciones biológicas de NuRD

Tradicionalmente se ha considerado que NuRD es un complejo principalmente represivo y, en algunos contextos, está claro que sí confiere esta función. Por ejemplo, NuRD es necesaria para silenciar genes en la diferenciación neuronal. [16] Sin embargo, estudios más recientes han presentado un panorama más matizado de la actividad de NuRD, en el que se la requiere para ajustar la expresión génica durante la diferenciación de células madre para garantizar una especificación adecuada del linaje. [14] [ dudoso – discutir ]

Referencias

  1. ^ ab Xue Y, Wong J, Moreno GT, Young MK, Côté J, Wang W (diciembre de 1998). "NURD, un nuevo complejo con actividades de remodelación de cromatina dependientes de ATP y desacetilasa de histonas". Molecular Cell . 2 (6): 851–861. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80299-3 . PMID  9885572.
  2. ^ Zhang Y, Yinghua L (2010). "Los complejos Mi-2/NuRD en expansión: una mirada esquemática". Proteomics Insights . 3 : 79–109. doi : 10.4137/PRI.S6329 .
  3. ^ Denslow SA, Wade PA (agosto de 2007). "El complejo humano Mi-2/NuRD y la regulación génica". Oncogene . 26 (37): 5433–5438. doi : 10.1038/sj.onc.1210611 . PMID  17694084.Icono de acceso abierto
  4. ^ Tong JK, Hassig CA, Schnitzler GR, Kingston RE, Schreiber SL (octubre de 1998). "Desacetilación de la cromatina por un complejo de remodelación de nucleosomas dependiente de ATP". Nature . 395 (6705): 917–921. doi :10.1038/27699. PMID  9804427.
  5. ^ Wade PA, Jones PL, Vermaak D, Wolffe AP (julio de 1998). "Una histona desacetilasa Mi-2 de subunidad múltiple de Xenopus laevis se cofracciona con una ATPasa de la superfamilia Snf2 asociada". Current Biology . 8 (14): 843–846. doi : 10.1016/S0960-9822(98)70328-8 . PMID  9663395.
  6. ^ Xue Y, Wong J, Moreno GT, Young MK, Côté J, Wang W (diciembre de 1998). "NURD, un nuevo complejo con actividades de remodelación de cromatina dependientes de ATP y desacetilasa de histonas". Molecular Cell . 2 (6): 851–861. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80299-3 . PMID  9885572.
  7. ^ Zhang Y, LeRoy G, Seelig HP, Lane WS, Reinberg D (octubre de 1998). "El autoantígeno específico de la dermatomiositis Mi2 es un componente de un complejo que contiene histona desacetilasa y actividades de remodelación de nucleosomas". Cell . 95 (2): 279–289. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81758-4 .
  8. ^ Zhang W, Aubert A, Gomez de Segura JM, Karuppasamy M, Basu S, Murthy AS, et al. (julio de 2016). "El complejo de remodelación de nucleosomas y desacetilasa NuRD se construye a partir de submódulos catalíticamente activos preformados". Journal of Molecular Biology . 428 (14): 2931–2942. doi :10.1016/j.jmb.2016.04.025. PMC 4942838 . PMID  27117189. 
  9. ^ Zhang Y, Ng HH, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Bird A, Reinberg D (agosto de 1999). "El análisis de las subunidades de NuRD revela un complejo central de histona desacetilasa y una conexión con la metilación del ADN". Genes & Development . 13 (15): 1924–1935. doi :10.1101/gad.13.15.1924. PMC 316920 . PMID  10444591. 
  10. ^ Zhang Y, LeRoy G, Seelig HP, Lane WS, Reinberg D (octubre de 1998). "El autoantígeno específico de la dermatomiositis Mi2 es un componente de un complejo que contiene histona desacetilasa y actividades de remodelación de nucleosomas". Cell . 95 (2): 279–289. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81758-4 . PMID  9790534.
  11. ^ Kunert N, Brehm A (mayo de 2009). "Nuevos remodeladores de cromatina dependientes de ATP relacionados con Mi-2". Epigenética . 4 (4): 209–211. doi : 10.4161/epi.8933 . PMID  19535903.
  12. ^ Kunert N, Wagner E, Murawska M, Klinker H, Kremmer E, Brehm A (marzo de 2009). "dMec: un nuevo complejo de remodelación de cromatina Mi-2 involucrado en la represión transcripcional". The EMBO Journal . 28 (5): 533–544. doi :10.1038/emboj.2009.3. PMC 2657585 . PMID  19165147. 
  13. ^ ab Aughey GN, Forsberg E, Grimes K, Zhang S, Southall TD (abril de 2023). "La actividad de Mi-2 independiente de NuRD reprime la expresión génica ectópica durante la maduración neuronal". EMBO Reports . 24 (4): e55362. doi :10.15252/embr.202255362. PMC 10074086 . PMID  36722816. 
  14. ^ ab Bornelöv S, Reynolds N, Xenophontos M, Gharbi S, Johnstone E, Floyd R, et al. (julio de 2018). "El complejo de remodelación y desacetilación de nucleosomas modula la estructura de la cromatina en sitios de transcripción activa para ajustar la expresión génica". Molecular Cell . 71 (1): 56–72.e4. doi :10.1016/j.molcel.2018.06.003. PMC 6039721 . PMID  30008319. 
  15. ^ Amaya M, Desai M, Gnanapragasam MN, Wang SZ, Zu Zhu S, Williams DC, Ginder GD (abril de 2013). "Silenciamiento mediado por Mi2β del gen de la γ-globina fetal en células eritroides adultas". Blood . 121 (17): 3493–3501. doi :10.1182/blood-2012-11-466227. PMC 3637018 . PMID  23444401. 
  16. ^ Yamada T, Yang Y, Hemberg M, Yoshida T, Cho HY, Murphy JP, et al. (julio de 2014). "La desactivación del promotor por el complejo de remodelación de la cromatina NuRD desencadena la conectividad sináptica en el cerebro de los mamíferos". Neuron . 83 (1): 122–134. doi :10.1016/j.neuron.2014.05.039. PMC 4266462 . PMID  24991957.