stringtranslate.com

Punto caliente de recombinación

Los puntos calientes de recombinación son regiones de un genoma que presentan tasas elevadas de recombinación en relación con una expectativa neutral. La tasa de recombinación dentro de los puntos calientes puede ser cientos de veces mayor que la de la región circundante. [1] Los puntos calientes de recombinación son el resultado de una mayor formación de roturas de ADN en estas regiones y se aplican tanto a células mitóticas como meióticas . Esta denominación puede referirse a eventos de recombinación resultantes de la distribución desigual de roturas de doble cadena meióticas programadas. [2]

Recombinación meiótica

Se cree que la recombinación meiótica a través del entrecruzamiento es un mecanismo por el cual una célula promueve la segregación correcta de los cromosomas homólogos y la reparación de los daños del ADN. El entrecruzamiento requiere una rotura de la doble cadena de ADN seguida de una invasión de la cadena del homólogo y una posterior reparación. [3] Los sitios de inicio de la recombinación se identifican generalmente mediante el mapeo de los eventos de entrecruzamiento a través del análisis de pedigrí o mediante el análisis del desequilibrio de ligamiento . El desequilibrio de ligamiento ha identificado más de 30.000 puntos calientes dentro del genoma humano. [3] En los seres humanos, el número promedio de eventos de recombinación de entrecruzamiento por punto caliente es de un entrecruzamiento cada 1.300 meiosis, y el punto caliente más extremo tiene una frecuencia de entrecruzamiento de uno cada 110 meiosis. [4]

Reordenamientos genómicos

La recombinación también puede ocurrir debido a errores en la replicación del ADN que conducen a reordenamientos genómicos. Estos eventos suelen estar asociados con patología. Sin embargo, también se cree que el reordenamiento genómico es una fuerza impulsora en el desarrollo evolutivo, ya que da lugar a nuevas combinaciones de genes. [5] Los puntos críticos de recombinación pueden surgir de la interacción de las siguientes fuerzas selectivas: el beneficio de impulsar la diversidad genética a través del reordenamiento genómico junto con la selección que actúa para mantener combinaciones de genes favorables. [6]

Sitios de iniciación

El ADN contiene "sitios frágiles" dentro de la secuencia que son más propensos a la recombinación. Estos sitios frágiles están asociados con las siguientes repeticiones de trinucleótidos: CGG-CCG, GAG-CTG, GAA-TTC y GCN-NGC. [5] Estos sitios frágiles se conservan en mamíferos y en levaduras, lo que sugiere que la inestabilidad es causada por algo inherente a la estructura molecular del ADN y está asociada con la inestabilidad de la repetición del ADN. [5] Se cree que estos sitios frágiles forman estructuras de horquilla en la hebra rezagada durante la replicación a partir del apareamiento de bases del ADN monocatenario con él mismo en la región de repetición de trinucleótidos. [5] Estas estructuras de horquilla causan roturas del ADN que conducen a una mayor frecuencia de recombinación en estos sitios. [5]

También se cree que los puntos calientes de recombinación surgen debido a una estructura cromosómica de orden superior que hace que algunas áreas del cromosoma sean más accesibles a la recombinación que otras. [6] Se identificó un sitio de inicio de ruptura de doble cadena en ratones y levaduras, ubicado en una característica común de la cromatina: la trimetilación de la lisina 4 de la histona H3 ( H3K4me3 ). [3]

Los puntos calientes de recombinación no parecen ser causados ​​únicamente por la disposición de la secuencia de ADN o la estructura cromosómica. Alternativamente, los sitios de inicio de los puntos calientes de recombinación pueden estar codificados en el genoma. A través de la comparación de la recombinación entre diferentes cepas de ratones, se identificó el locus Dsbc1 como un locus que contribuye a la especificación de los sitios de inicio en el genoma en al menos dos ubicaciones de puntos calientes de recombinación. [3] Un mapeo de entrecruzamiento adicional ubicó el locus Dsbc1 en la región de 12,2 a 16,7 Mb del cromosoma 17 del ratón, que contiene el gen PRDM9. El gen PRDM9 codifica una histona metiltransferasa en la región Dsbc1, lo que proporciona evidencia de una base genética no aleatoria para los sitios de inicio de la recombinación en ratones. [3] La rápida evolución del gen PRDM9 explica la observación de que los humanos y los chimpancés comparten pocos puntos calientes de recombinación, a pesar de un alto nivel de identidad de secuencia. [7]

Recombinación asociada a la transcripción

La recombinación homóloga en regiones funcionales del ADN es fuertemente estimulada por la transcripción , como se observa en una variedad de organismos diferentes. [8] [9] [10] [11] La recombinación asociada a la transcripción parece deberse, al menos en parte, a la capacidad de la transcripción para abrir la estructura del ADN y mejorar la accesibilidad del ADN a sustancias químicas exógenas y metabolitos internos que causan daños recombinogénicos al ADN . [10] Estos hallazgos sugieren que la recombinación asociada a la transcripción puede contribuir significativamente a la formación de puntos críticos de recombinación.

Puntos calientes de recombinación viral

La recombinación homóloga es muy frecuente en los virus ARN. [12] La recombinación ocurre frecuentemente entre virus muy similares, donde los sitios de cruce pueden ocurrir en cualquier parte del genoma, pero después de la presión de selección estos sitios tienden a localizarse en ciertas regiones/puntos calientes. [13] Por ejemplo, en los enterovirus, se han identificado puntos calientes de recombinación en la unión de la región 5'UTR con la cápside y al comienzo de la región P2. [14] Estos dos puntos calientes flanquean la región P1 que codifica la cápside. [14] En los coronavirus, la región genómica Spike es un punto caliente de recombinación. [15] [16]

Véase también

Referencias

  1. ^ Jeffreys AJ, Kauppi L, Neumann R (octubre de 2001). "Recombinación meiótica intensamente punteada en la región de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad". Nat. Genet . 29 (2): 217–22. doi :10.1038/ng1001-217. PMID  11586303. S2CID  23026001.
  2. ^ Székvölgyi, Lóránt; Ohta, Kunihiro; Nicolas, Alain (1 de mayo de 2015). "Inicio de la recombinación homóloga meiótica: flexibilidad, impacto de las modificaciones de las histonas y remodelación de la cromatina". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 7 (5): a016527. doi :10.1101/cshperspect.a016527. ISSN  1943-0264. PMC 4448624 . PMID  25934010. 
  3. ^ abcde Baudat, F.; et al. (2010). "Prdm9 es un determinante principal de los puntos calientes de recombinación meiótica en humanos y ratones". Science . 327 (5967): 836–40. doi :10.1126/science.1183439. PMC 4295902 . PMID  20044539. 
  4. ^ Myers S, Spencer CC, Auton A, et al. (agosto de 2006). "La distribución y las causas de la recombinación meiótica en el genoma humano". Biochem. Soc. Trans . 34 (parte 4): 526–30. doi :10.1042/BST0340526. PMID  16856851.
  5. ^ abcde Aguilera, A.; Gomez-Gonzalez, B. (2008). "Inestabilidad del genoma: una visión mecanicista de sus causas y consecuencias". Nature Reviews Genetics . 9 (3): 204–17. doi :10.1038/nrg2268. PMID  18227811. S2CID  14024154.
  6. ^ ab Lichten, M.; Goldman, ASH (1995). "Puntos calientes de recombinación meiótica". Revisión anual de genética . 29 : 423–44. doi :10.1146/annurev.genet.29.1.423. PMID  8825482.
  7. ^ Auton, Adam; Fledel-Alon, Adi; Pfeifer, Susanne; Venn, Oliver; Ségurel, Laure (2012). "Un mapa genético de chimpancés a escala fina a partir de la secuenciación de poblaciones". Science . 336 (6078): 193–198. doi :10.1126/science.1216872. PMC 3532813 . PMID  22422862. 
  8. ^ Grimm C, Schaer P, Munz P, Kohli J (1991). "El fuerte promotor ADH1 estimula la recombinación mitótica y meiótica en el gen ADE6 de Schizosaccharomyces pombe". Mol. Cell. Biol . 11 (1): 289–98. doi :10.1128/mcb.11.1.289. PMC 359619. PMID  1986226 . 
  9. ^ Nickoloff JA ( 1992 ). "La transcripción mejora la recombinación homóloga intracromosómica en células de mamíferos". Mol. Cell. Biol . 12 (12): 5311–8. doi :10.1128/mcb.12.12.5311. PMC 360468. PMID  1333040. 
  10. ^ ab García-Rubio M, Huertas P, González-Barrera S, Aguilera A (2003). "Los efectos recombinogénicos de los agentes que dañan el ADN se incrementan sinérgicamente mediante la transcripción en Saccharomyces cerevisiae. Nuevos conocimientos sobre la recombinación asociada a la transcripción". Genética . 165 (2): 457–66. doi :10.1093/genetics/165.2.457. PMC 1462770 . PMID  14573461. 
  11. ^ Gaillard H, Aguilera A (2016). "La transcripción como amenaza a la integridad del genoma". Annu. Rev. Biochem . 85 : 291–317. doi :10.1146/annurev-biochem-060815-014908. hdl : 11441/78271 . PMID:  27023844.
  12. ^ Simon-Loriere, Etienne; Holmes, Edward C. (agosto de 2011). "¿Por qué los virus ARN se recombinan?". Nature Reviews Microbiology . 9 (8): 617–626. doi :10.1038/nrmicro2614. ISSN  1740-1526. PMC 3324781 . PMID  21725337. 
  13. ^ Banner, LR; Lai, MM (noviembre de 1991). "Naturaleza aleatoria de la recombinación del ARN del coronavirus en ausencia de presión de selección". Virología . 185 (1): 441–445. doi :10.1016/0042-6822(91)90795-d. ISSN  0042-6822. PMC 7131166 . PMID  1656597. 
  14. ^ ab Nikolaidis, Marios; Mimouli, Kalliopi; Kyriakopoulou, Zaharoula; Tsimpidis, Michail; Tsakogiannis, Dimitris; Markoulatos, Panayotis; Amoutzias, Grigoris D. (enero de 2019). "El análisis genómico a gran escala revela patrones recurrentes de recombinación intertípica en enterovirus humanos". Virología . 526 : 72–80. doi :10.1016/j.virol.2018.10.006. PMID  30366300. S2CID  53115712.
  15. ^ Nikolaidis, Marios; Markoulatos, Panayotis; Van de Peer, Yves; Oliver, Stephen G; Amoutzias, Grigorios D (12 de octubre de 2021). Hepp, Crystal (ed.). "El vecindario del gen Spike es un punto de acceso para la recombinación homóloga y no homóloga intertípica modular en los genomas de Coronavirus". Biología molecular y evolución . 39 : msab292. doi :10.1093/molbev/msab292. ISSN  0737-4038. PMC 8549283 . PMID  34638137. 
  16. ^ Yang, Yiyan; Yan, Wei; Hall, A Brantley; Jiang, Xiaofang (13 de abril de 2021). Rasmus, Nielsen (ed.). "Caracterización de secuencias reguladoras de la transcripción en coronavirus y su papel en la recombinación". Biología molecular y evolución . 38 (4): 1241–1248. doi :10.1093/molbev/msaa281. ISSN  1537-1719. PMC 7665640 . PMID  33146390. 

Lectura adicional