stringtranslate.com

PTPN5

La proteína tirosina fosfatasa no receptora tipo 5 es una enzima que en los humanos está codificada por el gen PTPN5 . [5] [6]

La proteína tirosina fosfatasa ( PTP ), tipo no receptor 5, también conocida como STEP (proteína tirosina fosfatasa enriquecida con STriatal), fue la primera PTP específica del cerebro descubierta. [5] El locus STEP humano se asigna al cromosoma 11p15.2-p15.1 y el gen STEP murino al cromosoma 7B3-B5. [7] El gen STEP único se empalma alternativamente para producir varias isoformas, [8] [9] las mejor caracterizadas de las cuales son la proteína citosólica STEP 46 y la proteína asociada a la membrana STEP 61. [10] [11]

Sustratos

Hasta 2015 se han identificado siete objetivos conocidos de STEP, incluidos ERK1/2 , [12] [13] p38 , [12] Fyn , [14] Pyk2 , [15] PTPα , [16] y las subunidades del receptor de glutamato GluN2B y GluA2 . [17] [18] [19] La desfosforilación de STEP de las quinasas (ERK1/2, p38, Fyn y Pyk2) ocurre en una tirosina reguladora dentro del bucle de activación de la quinasa y conduce a su inactivación. La desfosforilación de una tirosina reguladora en PTPα previene la translocación de PTPα del citosol a las balsas lipídicas , donde normalmente activa Fyn. [16] De este modo, STEP inactiva directamente Fyn y también previene la translocación de PTPα a compartimentos donde activa Fyn. La desfosforilación de GluN2B y GluA2 por STEP conduce a la internalización de NMDAR (GluN1/GluN2B) y AMPAR (GluA1/GluA2). Por lo tanto, una de las funciones de STEP es oponerse al fortalecimiento sináptico inactivando quinasas e internalizando receptores que son fundamentales para el desarrollo del fortalecimiento sináptico.

Importancia clínica

Los niveles de STEP se alteran en varias enfermedades. La enfermedad de Alzheimer (EA) fue la primera enfermedad que se asoció con una expresión elevada de STEP tanto en la corteza humana como en varios modelos de ratón de EA. [17] [20] [19] [21] STEP también aumenta en el síndrome del cromosoma X frágil , [22] la esquizofrenia , [23] y la enfermedad de Parkinson . [24] En los modelos de ratón de EA y FXS, la reducción genética de la expresión de STEP revierte muchos de los déficits cognitivos y conductuales. [22] [19] Otros laboratorios han demostrado ahora que la actividad de STEP también se reduce en varios trastornos adicionales. Por lo tanto, los niveles o la actividad de STEP disminuyen en la enfermedad de Huntington , [25] [26] la isquemia cerebral , [27] el abuso de alcohol , [28] [29] [30] y los trastornos de estrés . [31] [32] El modelo emergente sugiere que se requiere un nivel óptimo de STEP en los sitios sinápticos , y que tanto los niveles altos como los bajos alteran la función sináptica. [33] [34]

Inhibición

Se han descubierto varios inhibidores de STEP. [15] [35] GlaxoSmithKline eligió STEP como un nuevo proyecto para sus Asociaciones de Descubrimiento con Academia (DPAc) en 2014. Este es un programa relativamente nuevo en el descubrimiento de fármacos y reúne al mundo académico con la experiencia en descubrimiento de fármacos de GSK para descubrir nuevos inhibidores de objetivos validados.

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000110786 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000030854 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ ab Lombroso PJ, Murdoch G, Lerner M (agosto de 1991). "Caracterización molecular de una proteína-tirosina-fosfatasa enriquecida en el cuerpo estriado". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 88 (16): 7242–6. Bibcode :1991PNAS...88.7242L. doi : 10.1073/pnas.88.16.7242 . PMC 52270 . PMID  1714595. 
  6. ^ "Gen Entrez: proteína tirosina fosfatasa PTPN5, no receptor tipo 5 (enriquecida en el cuerpo estriado)".
  7. ^ Li X, Luna J, Lombroso PJ, Francke U (agosto de 1995). "Clonación molecular del homólogo humano de un gen de fosfatasa enriquecida en el cuerpo estriado (STEP) y mapeo cromosómico de los loci humanos y murinos". Genomics . 28 (3): 442–9. doi : 10.1006/geno.1995.1173 . PMID  7490079.
  8. ^ Sharma E, Zhao F, Bult A, Lombroso PJ (agosto de 1995). "Identificación de dos transcripciones de STEP empalmadas alternativamente: una subfamilia de fosfatasas de tirosina proteínicas enriquecidas en el cerebro". Investigación cerebral. Investigación cerebral molecular . 32 (1): 87–93. doi : 10.1016/0169-328x(95)00066-2 . PMID  7494467.
  9. ^ Bult A, Zhao F, Dirkx R, Sharma E, Lukacsi E, Solimena M, Naegele JR, Lombroso PJ (diciembre de 1996). "STEP61: un miembro de una familia de PTP enriquecidos en el cerebro se localiza en el retículo endoplasmático". The Journal of Neuroscience . 16 (24): 7821–31. doi : 10.1523/JNEUROSCI.16-24-07821.1996 . PMC 6579237 . PMID  8987810. 
  10. ^ Lombroso PJ, Naegele JR, Sharma E, Lerner M (julio de 1993). "Una proteína tirosina fosfatasa expresada en neuronas dopaminoceptivas de los ganglios basales y estructuras relacionadas". The Journal of Neuroscience . 13 (7): 3064–74. doi : 10.1523/JNEUROSCI.13-07-03064.1993 . PMC 6576687 . PMID  8331384. 
  11. ^ Boulanger LM, Lombroso PJ, Raghunathan A, During MJ, Wahle P, Naegele JR (febrero de 1995). "Caracterización celular y molecular de una proteína tirosina fosfatasa enriquecida en el cerebro". The Journal of Neuroscience . 15 (2): 1532–44. doi : 10.1523/JNEUROSCI.15-02-01532.1995 . PMC 6577844 . PMID  7869116. 
  12. ^ ab Muñoz JJ, Tárrega C, Blanco-Aparicio C, Pulido R (mayo de 2003). "La interacción diferencial de las tirosina fosfatasas PTP-SL, STEP y HePTP con las proteínas quinasas activadas por mitógeno ERK1/2 y p38alpha está determinada por una secuencia de especificidad de quinasa e influenciada por agentes reductores". The Biochemical Journal . 372 (Pt 1): 193–201. doi :10.1042/BJ20021941. PMC 1223371 . PMID  12583813. 
  13. ^ Paul S, Nairn AC, Wang P, Lombroso PJ (enero de 2003). "La activación mediada por NMDA de la tirosina fosfatasa STEP regula la duración de la señalización de ERK". Nature Neuroscience . 6 (1): 34–42. doi :10.1038/nn989. PMID  12483215. S2CID  32980653.
  14. ^ Nguyen TH, Liu J, Lombroso PJ (julio de 2002). "La fosfatasa 61 enriquecida en el cuerpo estriatal desfosforila Fyn en la fosfotirosina 420". The Journal of Biological Chemistry . 277 (27): 24274–9. doi : 10.1074/jbc.M111683200 . PMID  11983687.
  15. ^ ab Xu J, Chatterjee M, Baguley TD, Brouillette J, Kurup P, Ghosh D, Kanyo J, Zhang Y, Seyb K, Ononenyi C, Foscue E, Anderson GM, Gresack J, Cuny GD, Glicksman MA, Greengard P, Lam TT, Tautz L, Nairn AC, Ellman JA, Lombroso PJ (agosto de 2014). "El inhibidor de la tirosina fosfatasa STEP revierte los déficits cognitivos en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer". PLOS Biology . 12 (8): e1001923. doi : 10.1371/journal.pbio.1001923 . PMC 4122355 . PMID  25093460. 
  16. ^ ab Xu J, Kurup P, Foscue E, Lombroso PJ (mayo de 2015). "La fosfatasa tirosina proteica enriquecida con STriatal (STEP) regula la vía de señalización PTPα/Fyn". Journal of Neurochemistry . 134 (4): 629–41. doi :10.1111/jnc.13160. PMC 4516628 . PMID  25951993. 
  17. ^ ab Snyder EM, Nong Y, Almeida CG, Paul S, Moran T, Choi EY, Nairn AC, Salter MW, Lombroso PJ, Gouras GK, Greengard P (agosto de 2005). "Regulación del tráfico del receptor NMDA por beta-amiloide". Nature Neuroscience . 8 (8): 1051–8. doi :10.1038/nn1503. PMID  16025111. S2CID  25182223.
  18. ^ Xu J, Kurup P, Zhang Y, Goebel-Goody SM, Wu PH, Hawasli AH, Baum ML, Bibb JA, Lombroso PJ (julio de 2009). "Los receptores NMDA extrasinápticos se acoplan preferentemente a la excitotoxicidad a través de la escisión de STEP mediada por calpaína". The Journal of Neuroscience . 29 (29): 9330–43. doi :10.1523/JNEUROSCI.2212-09.2009. PMC 2737362 . PMID  19625523. 
  19. ^ abc Zhang Y, Kurup P, Xu J, Carty N, Fernandez SM, Nygaard HB, Pittenger C, Greengard P, Strittmatter SM, Nairn AC, Lombroso PJ (noviembre de 2010). "La reducción genética de la fosfatasa de tirosina enriquecida en el cuerpo estriatal (STEP) revierte los déficits cognitivos y celulares en un modelo de ratón con enfermedad de Alzheimer". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 107 (44): 19014–9. Bibcode :2010PNAS..10719014Z. doi : 10.1073/pnas.1013543107 . PMC 2973892 . PMID  20956308. 
  20. ^ Kurup P, Zhang Y, Xu J, Venkitaramani DV, Haroutunian V, Greengard P, Nairn AC, Lombroso PJ (abril de 2010). "La endocitosis del receptor NMDA mediada por beta en la enfermedad de Alzheimer implica la ubiquitinación de la tirosina fosfatasa STEP61". La Revista de Neurociencia . 30 (17): 5948–57. doi :10.1523/JNEUROSCI.0157-10.2010. PMC 2868326 . PMID  20427654. 
  21. ^ Zhang Y, Kurup P, Xu J, Anderson GM, Greengard P, Nairn AC, Lombroso PJ (noviembre de 2011). "Los niveles reducidos de la tirosina fosfatasa STEP bloquean la internalización del receptor GluA1/GluA2 mediada por β amiloide". Journal of Neurochemistry . 119 (3): 664–72. doi :10.1111/j.1471-4159.2011.07450.x. PMC 3192910 . PMID  21883219. 
  22. ^ ab Goebel-Goody SM, Wilson-Wallis ED, Royston S, Tagliatela SM, Naegele JR, Lombroso PJ (julio de 2012). "La manipulación genética de STEP revierte las anomalías conductuales en un modelo de ratón con síndrome del cromosoma X frágil". Genes, cerebro y comportamiento . 11 (5): 586–600. doi :10.1111/j.1601-183X.2012.00781.x. PMC 3922131 . PMID  22405502. 
  23. ^ Carty NC, Xu J, Kurup P, Brouillette J, Goebel-Goody SM, Austin DR, Yuan P, Chen G, Correa PR, Haroutunian V, Pittenger C, Lombroso PJ (2012). "La tirosina fosfatasa STEP: implicaciones en la esquizofrenia y el mecanismo molecular subyacente a los medicamentos antipsicóticos". Psiquiatría Traslacional . 2 (7): e137. doi :10.1038/tp.2012.63. PMC 3410627 . PMID  22781170. 
  24. ^ Kurup PK, Xu J, Videira RA, Ononenyi C, Baltazar G, Lombroso PJ, Nairn AC (enero de 2015). "STEP61 es un sustrato de la ligasa E3 parkin y se regula positivamente en la enfermedad de Parkinson". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 112 (4): 1202–7. Bibcode :2015PNAS..112.1202K. doi : 10.1073/pnas.1417423112 . PMC 4313846 . PMID  25583483. 
  25. ^ Saavedra A, Giralt A, Rué L, Xifró X, Xu J, Ortega Z, Lucas JJ, Lombroso PJ, Alberch J, Pérez-Navarro E (Jun 2011). "Expresión y actividad de la proteína tirosina fosfatasa enriquecida en el estriado en la enfermedad de Huntington: un PASO en la resistencia a la excitotoxicidad". The Journal of Neuroscience . 31 (22): 8150–62. doi :10.1523/JNEUROSCI.3446-10.2011. PMC 3472648 . PMID  21632937. 
  26. ^ Gladding CM, Sepers MD, Xu J, Zhang LY, Milnerwood AJ, Lombroso PJ, Raymond LA (septiembre de 2012). "La activación de la fosfatasa tirosina de proteína enriquecida con calpaína y STriatal (STEP) contribuye a la localización extrasináptica del receptor NMDA en un modelo murino de enfermedad de Huntington". Human Molecular Genetics . 21 (17): 3739–52. doi :10.1093/hmg/dds154. PMC 3412376 . PMID  22523092. 
  27. ^ Deb I, Manhas N, Poddar R, Rajagopal S, Allan AM, Lombroso PJ, Rosenberg GA, Candelario-Jalil E, Paul S (noviembre de 2013). "Función neuroprotectora de una fosfatasa de tirosina enriquecida en el cerebro, STEP, en la isquemia cerebral focal". The Journal of Neuroscience . 33 (45): 17814–26. doi :10.1523/JNEUROSCI.2346-12.2013. PMC 3818554 . PMID  24198371. 
  28. ^ Hicklin TR, Wu PH, Radcliffe RA, Freund RK, Goebel-Goody SM, Correa PR, Proctor WR, Lombroso PJ, Browning MD (abril de 2011). "La inhibición del alcohol de la función del receptor NMDA, la potenciación a largo plazo y el aprendizaje del miedo requieren una proteína tirosina fosfatasa enriquecida en el cuerpo estriatal". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (16): 6650–5. Bibcode :2011PNAS..108.6650H. doi : 10.1073/pnas.1017856108 . PMC 3081035 . PMID  21464302. 
  29. ^ Darcq E, Hamida SB, Wu S, Phamluong K, Kharazia V, Xu J, Lombroso P, Ron D (junio de 2014). "La inhibición de la fosfatasa de tirosina 61 enriquecida en el cuerpo estriado dorsomedial es suficiente para aumentar el consumo de etanol". Journal of Neurochemistry . 129 (6): 1024–34. doi :10.1111/jnc.12701. PMC 4055745 . PMID  24588427. 
  30. ^ Legastelois, R; Darcq, E; Wegner, SA; Lombroso, PJ; Ron, D (2015). "La fosfatasa tirosina proteica enriquecida con estriato controla las respuestas a los estímulos aversivos: implicación para el consumo de etanol". PLOS ONE . ​​10 (5): e0127408. Bibcode :2015PLoSO..1027408L. doi : 10.1371/journal.pone.0127408 . PMC 4438985 . PMID  25992601. 
  31. ^ Yang CH, Huang CC, Hsu KS (mayo de 2012). "Un papel crítico para el receptor de fosfatasa de proteína tirosina tipo 5 en la determinación de la susceptibilidad individual a desarrollar cambios cognitivos y morfológicos relacionados con el estrés". The Journal of Neuroscience . 32 (22): 7550–62. doi : 10.1523/JNEUROSCI.5902-11.2012 . PMC 6703597 . PMID  22649233. 
  32. ^ Dabrowska J, Hazra R, Guo JD, Li C, Dewitt S, Xu J, Lombroso PJ, Rainnie DG (diciembre de 2013). "Proteína tirosina fosfatasa enriquecida en el estriado-STEPs hacia la comprensión de la activación inducida por estrés crónico de las neuronas del factor liberador de corticotropina en el núcleo del lecho de la rata de la estría terminal". Psiquiatría biológica . 74 (11): 817–26. doi :10.1016/j.biopsych.2013.07.032. PMC 3818357 . PMID  24012328. 
  33. ^ Goebel-Goody SM, Baum M, Paspalas CD, Fernandez SM, Carty NC, Kurup P, Lombroso PJ (enero de 2012). "Implicaciones terapéuticas de la fosfatasa tirosina proteica enriquecida en el cuerpo estriatal (STEP) en trastornos neuropsiquiátricos". Pharmacological Reviews . 64 (1): 65–87. doi :10.1124/pr.110.003053. PMC 3250079 . PMID  22090472. 
  34. ^ Karasawa T, Lombroso PJ (diciembre de 2014). "Alteración de la función de la proteína tirosina fosfatasa (STEP) enriquecida en el cuerpo estriatal en trastornos neuropsiquiátricos". Neuroscience Research . 89 : 1–9. doi :10.1016/j.neures.2014.08.018. PMC 4259835 . PMID  25218562. 
  35. ^ Baguley TD, Xu HC, Chatterjee M, Nairn AC, Lombroso PJ, Ellman JA (octubre de 2013). "Identificación de fragmentos basada en sustrato para el desarrollo de inhibidores selectivos no peptídicos de la proteína tirosina fosfatasa enriquecida en el cuerpo estriatal". Journal of Medicinal Chemistry . 56 (19): 7636–50. doi :10.1021/jm401037h. PMC 3875168 . PMID  24083656. 
  36. ^ Baguley TD, Nairn AC, Lombroso PJ, Ellman JA (marzo de 2015). "Síntesis de análogos de benzopentatiepina y su evaluación como inhibidores de la fosfatasa STEP". Bioorg. Med. Chem. Lett . 25 (5): 1044–6. doi :10.1016/j.bmcl.2015.01.020. PMC 4334692. PMID  25666825 . 

Lectura adicional