En química computacional , los conjuntos conformacionales , también conocidos como conjuntos estructurales , son modelos computacionales restringidos experimentalmente que describen la estructura de proteínas intrínsecamente no estructuradas . [1] [2] Estas proteínas son de naturaleza flexible, carecen de una estructura terciaria estable y, por lo tanto, no pueden describirse con una única representación estructural. [3] Las técnicas de cálculo de conjuntos son relativamente nuevas en el campo de la biología estructural y todavía enfrentan ciertas limitaciones que deben abordarse antes de que sean comparables a los métodos clásicos de descripción estructural, como la cristalografía macromolecular biológica . [4]
Los conjuntos son modelos que consisten en un conjunto de conformaciones que juntas intentan describir la estructura de una proteína flexible . Aunque el grado de libertad conformacional es extremadamente alto, las proteínas flexibles/desordenadas generalmente difieren de las estructuras en espiral completamente aleatorias . [5] [6] El objetivo principal de estos modelos es obtener conocimientos sobre la función de la proteína flexible, extendiendo el paradigma estructura-función desde proteínas plegadas hasta proteínas intrínsecamente desordenadas.
El cálculo de conjuntos se basa en mediciones experimentales, principalmente mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear y dispersión de rayos X de ángulo pequeño . Estas mediciones arrojan información estructural de corto y largo alcance.
La estructura de las proteínas desordenadas se puede aproximar ejecutando simulaciones de dinámica molecular (MD) restringidas en las que el muestreo conformacional está influenciado por restricciones derivadas experimentalmente. [7]
Otro enfoque utiliza algoritmos de selección como ENSEMBLE y ASTEROIDS. [8] [9] Los procedimientos de cálculo primero generan un grupo de conformadores aleatorios (grupo inicial) para que muestreen suficientemente el espacio de conformación . Los algoritmos de selección comienzan eligiendo un conjunto más pequeño de conformadores (un conjunto) del conjunto inicial. Los parámetros experimentales (NMR/SAXS) se calculan (normalmente mediante algunos métodos de predicción teórica) para cada conformador del conjunto elegido y se promedian sobre el conjunto. La diferencia entre estos parámetros calculados y los parámetros experimentales verdaderos se utiliza para crear una función de error y el algoritmo selecciona el conjunto final para minimizar la función de error.
La determinación de un conjunto estructural para un IDP a partir de parámetros experimentales de NMR/SAXS implica la generación de estructuras que concuerden con los parámetros y sus respectivos pesos en el conjunto. Por lo general, los datos experimentales disponibles son menores en comparación con la cantidad de variables necesarias para determinarlo, lo que lo convierte en un sistema infradeterminado. Debido a esta razón, varios conjuntos estructuralmente muy diferentes pueden describir los datos experimentales igualmente bien, y actualmente no existen métodos exactos para discriminar entre conjuntos con un ajuste igualmente bueno. Este problema debe resolverse aportando más datos experimentales o mejorando los métodos de predicción mediante la introducción de métodos computacionales rigurosos.
Base de datos de conjuntos conformacionales que describen proteínas flexibles.