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Lead Finder es una herramienta de química computacional diseñada para modelar interacciones proteína-ligando. Se utiliza para realizar estudios de acoplamiento molecular y evaluar cuantitativamente la unión del ligando y la actividad biológica. Ofrece acceso gratuito a usuarios en entornos comerciales, académicos o de otro tipo.

Acerca de

El algoritmo de acoplamiento original integrado en Lead Finder se puede adaptar para aplicaciones de detección virtual rápidas pero menos precisas o para análisis más lentos pero más profundos. [1]

Los químicos computacionales y médicos utilizan Lead Finder para el descubrimiento de fármacos, así como los farmacólogos y toxicólogos involucrados en la evaluación silico de las propiedades de ADME-Tox . Además, lo utilizan bioquímicos y enzimólogos que trabajan en el modelado de interacciones proteína-ligando, especificidad enzimática y diseño racional de enzimas. La especialización de Lead Finder en el acoplamiento de ligandos y la estimación de energía de enlace es el resultado de su algoritmo de acoplamiento avanzado y la precisión con la que representa las interacciones proteína-ligando. [2]

Algoritmo de acoplamiento

Desde una perspectiva matemática, el acoplamiento de ligandos implica el modelado de una superficie multidimensional que describe la energía libre asociada con la unión proteína-ligando. Esta superficie puede ser muy compleja; los ligandos pueden tener hasta 15-20 grados de libertad, como los enlaces que giran libremente.

El enfoque de Lead Finder combina el uso de búsqueda de algoritmos genéticos, técnicas de optimización local y conocimientos recopilados durante el proceso de búsqueda.

Función de puntuación

La función de puntuación de Lead Finder representa las interacciones proteína-ligando con mayor precisión. El modelo de la función de puntuación considera varios tipos de interacciones moleculares.

En esta función de puntuación, las contribuciones individuales de energía se ajustan cuidadosamente con coeficientes derivados empíricamente y adaptados a los objetivos, como la predicción de energías de enlace, la clasificación de energía para posiciones de ligando acoplado y el ordenamiento de compuestos activos e inactivos durante experimentos de detección virtual. Para lograr estos objetivos, Lead Finder emplea tres tipos de funciones de puntuación, basadas en el mismo conjunto de contribuciones de energía pero con diferentes conjuntos de coeficientes de escala de energía. [3]

Tasa de éxito de atraque

La tasa de éxito del acoplamiento se evaluó como un porcentaje de ligandos correctamente acoplados para un conjunto de complejos proteína-ligando extraídos de PDB . Los resultados mostraron desviaciones cuadráticas medias de 2 Å o menos para el 80-96 % de las estructuras en los respectivos conjuntos de prueba (FlexX, [4] Glide SP, [5] Glide XP, [6] Gold, [7] [ 8] [9] LigandFit, [10] MolDock, [11] Surflex [12] ).

Referencias

  1. ^ Stroganov O (2008). "Lead Finder: un enfoque para mejorar la precisión del acoplamiento proteína-ligando, la estimación de la energía de unión y el cribado virtual". J. Chem. Inf. Model . 48 (12): 2371–2385. doi :10.1021/ci800166p. PMID  19007114.
  2. ^ "Evaluación comparativa del rendimiento de Lead Finder en la detección virtual". www.biomoltech.com . Consultado el 12 de noviembre de 2023 .
  3. ^ Novikov, Fedor N.; Stroylov, Viktor S.; Zeifman, Alexey A.; Stroganov, Oleg V.; Kulkov, Val; Chilov, Ghermes G. (9 de mayo de 2012). "Evaluación de detección virtual y acoplamiento de Lead Finder con equipos de prueba Astex y DUD". Journal of Computer-Aided Molecular Design . 26 (6): 725–735. doi :10.1007/s10822-012-9549-y. ISSN  0920-654X.
  4. ^ M. Rarey; B. Kramer; T. Lengauer (1997). "Selección automática de bases múltiples: acoplamiento proteína-ligando basado en construcción incremental sin intervención manual". J Comp Aid Mol Des . 11 (4): 369–384. Bibcode :1997JCAMD..11..369R. doi :10.1023/A:1007913026166. PMID  9334903. S2CID  5987558.
  5. ^ RA Friesner; RB Murphy; MP Repasky; LL Frye; JR Greenwood; TA Halgren; PC Sanschagrin; DT Mainz (2004). "Glide: Un nuevo enfoque para el acoplamiento y la puntuación rápidos y precisos. 1. Método y evaluación de la precisión del acoplamiento". Revista de química medicinal . 47 (7): 1739–1749. doi :10.1021/jm0306430. PMID  15027865.
  6. ^ RA Friesner; JL Banks; RB Murphy; TA Halgren; JJ Klicic; DT Mainz; MP Repasky; EH Knoll; M. Shelley; JK Perry; DE Shaw; P. Francis; PS Shenkin (2006). "Deslizamiento: deslizamiento de precisión adicional: acoplamiento y puntuación que incorpora un modelo de recinto hidrofóbico para complejos proteína-ligando". Revista de química medicinal . 49 (21): 6177–6196. CiteSeerX 10.1.1.619.3600 . doi :10.1021/jm051256o. PMID  17034125. S2CID  6369255. 
  7. ^ G. Jones; P. Willett; RC Glen; AR Leach; R. Taylor (1997). "Desarrollo y validación de un algoritmo genético para acoplamiento flexible". J Mol Biol . 267 (3): 727–748. CiteSeerX 10.1.1.130.3377 . doi :10.1006/jmbi.1996.0897. PMID  9126849. 
  8. ^ MJ Hartshorn; ML Verdonk; G. Chessari; SC Brewerton; WT.M. Mooij; PN Mortenson; CW Murray (2007). "Conjunto de pruebas diverso y de alta calidad para la validación del rendimiento del acoplamiento proteína-ligando". Journal of Medicinal Chemistry . 50 (4): 726–741. doi :10.1021/jm061277y. PMID  17300160.
  9. ^ JWM Nissink; C. Murray; M. Hartshorn; ML Verdonk; JC Cole; R. Taylor (2002). "Un nuevo conjunto de pruebas para validar las predicciones de la interacción proteína-ligando". Proteínas: estructura, función y genética . 49 (4): 457–471. doi :10.1002/prot.10232. PMID  12402356. S2CID  37136109.
  10. ^ CM Venkatachalam; X. Jiang; T. Oldfield; M. Waldman (2003). "LigandFit: un nuevo método para el acoplamiento rápido, dirigido por la forma, de ligandos a sitios activos de proteínas". J Mol Graph Model . 21 (4): 289–307. doi :10.1016/s1093-3263(02)00164-x. PMID  12479928.
  11. ^ R. Thomsen; MH Christensen (2006). "MolDock: una nueva técnica para el acoplamiento molecular de alta precisión". Journal of Medicinal Chemistry . 49 (11): 3315–3321. CiteSeerX 10.1.1.116.2126 . doi :10.1021/jm051197e. PMID  16722650. 
  12. ^ AN Jain (2003). "Surflex: acoplamiento molecular flexible y totalmente automático mediante un motor de búsqueda basado en similitud molecular". Revista de química medicinal . 46 (4): 499–511. doi :10.1021/jm020406h. PMID  12570372.