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Proteína efectora bacteriana

Los efectores bacterianos son proteínas secretadas por bacterias patógenas en las células de su huésped, generalmente utilizando un sistema de secreción de tipo 3 (TTSS/T3SS), un sistema de secreción de tipo 4 (TFSS/T4SS) o un sistema de secreción de tipo VI (T6SS). [1] Algunas bacterias inyectan solo unos pocos efectores en las células de su huésped, mientras que otras pueden inyectar docenas o incluso cientos. Las proteínas efectoras pueden tener muchas actividades diferentes, pero generalmente ayudan al patógeno a invadir el tejido del huésped, suprimir su sistema inmunológico o ayudar al patógeno a sobrevivir. [2] Las proteínas efectoras suelen ser críticas para la virulencia . Por ejemplo, en el agente causante de la peste ( Yersinia pestis ), la pérdida del T3SS es suficiente para hacer que las bacterias sean completamente avirulentas, incluso cuando se introducen directamente en el torrente sanguíneo. [3] También se sospecha que los microbios gramnegativos despliegan vesículas de membrana externa bacterianas para translocar proteínas efectoras y factores de virulencia a través de una vía secretora de tráfico de vesículas de membrana , con el fin de modificar su entorno o atacar/invadir células objetivo, por ejemplo, en la interfaz huésped-patógeno .

Diversidad

Se sabe que muchas bacterias patógenas secretan efectores, pero en la mayoría de las especies se desconoce el número exacto. Una vez que se ha secuenciado el genoma de un patógeno, se pueden predecir los efectores basándose en la similitud de la secuencia de proteínas, pero estas predicciones no siempre son precisas. Más importante aún, es difícil demostrar experimentalmente que un efector previsto se secreta realmente en una célula huésped porque la cantidad de cada proteína efectora es minúscula. Por ejemplo, Tobe et al. (2006) predijeron más de 60 efectores para la E. coli patógena , pero solo pudieron demostrar que 39 de ellos se secretan en células Caco-2 humanas . Finalmente, incluso dentro de la misma especie bacteriana, las diferentes cepas a menudo tienen diferentes repertorios de efectores. Por ejemplo, el patógeno vegetal Pseudomonas syringae tiene 14 efectores en una cepa, pero se han encontrado más de 150 en múltiples cepas diferentes. [ cita requerida ]

Mecanismo de acción

Dada la diversidad de efectores, estos afectan una amplia variedad de procesos intracelulares. Los efectores T3SS de E. coli, Shigella, Salmonella y Yersinia patógenas regulan la dinámica de la actina para facilitar su propia adhesión o invasión, subvertir el tráfico endocítico , bloquear la fagocitosis , modular las vías apoptóticas y manipular la inmunidad innata , así como las respuestas del huésped. [14]

Fagocitosis . Los fagocitos son células inmunes que pueden reconocer y "comer" bacterias. Los fagocitos reconocen a las bacterias directamente [p. ej., a través del llamado receptor carroñero A que reconoce el lipopolisacárido bacteriano (LPS) [15] ] o indirectamente a través de anticuerpos (IgG) y proteínas del complemento (C3bi) que recubren las bacterias y son reconocidas por los receptores Fcγ y la integrina α m β 2 (receptor del complemento 3). Por ejemplo, Salmonella y Shigella intracelulares escapan a la muerte fagocítica mediante la manipulación del tráfico endolisosomal (ver allí). Yersinia sobrevive predominantemente extracelularmente utilizando la translocación de efectores para inhibir los reordenamientos del citoesqueleto y, por lo tanto, la fagocitosis. EPEC/EHEC inhiben tanto la transcitosis a través de células M como la internalización por fagocitos. [16] [17] Yersinia inhibe la fagocitosis a través de las acciones concertadas de varias proteínas efectoras, incluida YopE, que actúa como RhoGAP [18] e inhibe la polimerización de actina dependiente de Rac.

Tráfico endocítico . Varias bacterias, incluidas Salmonella y Shigella , ingresan a la célula y sobreviven intracelularmente manipulando la vía endocítica. Una vez internalizada por las células huésped, Salmonella subvierte la vía de tráfico de endolisosomas para crear una vacuola que contiene Salmonella (SCV), que es esencial para su supervivencia intracelular. A medida que las SCV maduran, viajan al centro organizador de microtúbulos (MTOC), una región perinuclear adyacente al Golgi , donde producen filamentos inducidos por Salmonella (Sif) dependientes de los efectores SseF y SseG del T3SS. [19] Por el contrario, la Shigella internalizada evita el sistema de endolisosomas al lisar rápidamente su vacuola a través de la acción de los efectores IpaB y C del T3SS, aunque los detalles de este proceso son poco conocidos. [20]

Vía secretora . Algunos patógenos, como EPEC/EHEC, alteran la vía secretora . [21] [22] Por ejemplo, su efector EspG puede reducir la secreción de interleucina-8 (IL-8), [23] y, por lo tanto, afectar el sistema inmunológico ( inmunomodulación ). [19] EspG funciona como una proteína activadora de Rab GTPasa (Rab-GAP), [23] atrapando Rab-GTPasas en su forma inactiva unida a GDP y reduciendo el transporte ER-Golgi (de IL-8 y otras proteínas).

Apoptosis (muerte celular programada). La apoptosis suele ser un mecanismo de defensa frente a las infecciones, ya que las células apoptóticas acaban atrayendo a las células inmunitarias para eliminarlas y eliminar al patógeno. Muchas bacterias patógenas han desarrollado mecanismos para prevenir la apoptosis, en particular para mantener su entorno de acogida. Por ejemplo, los efectores EPEC/EHEC NleH y NleF bloquean la apoptosis. [24] [25] De forma similar, los efectores de Shigella IpgD y OspG (un homólogo de NleH) bloquean la apoptosis, [24] [26] el primero fosforilando y estabilizando la proteína double minute 2 ( MDM2 ) que a su vez conduce a un bloqueo de la apoptosis inducida por NF-kB. [27] Salmonella inhibe la apoptosis y activa señales de prosupervivencia, dependientes de los efectores AvrA y SopB, respectivamente. [28]

Inducción de muerte celular. A diferencia de la inhibición de la apoptosis, varios efectores parecen inducir la muerte celular programada. Por ejemplo, los efectores de EHEC EspF, EspH y Cif inducen la apoptosis. [29] [30] [31]

Respuesta inflamatoria . Las células humanas tienen receptores que reconocen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). Cuando las bacterias se unen a estos receptores, activan cascadas de señalización como las vías NF-kB y MAPK . Esto conduce a la expresión de citocinas , agentes inmunomoduladores, como interleucinas e interferones que regulan la respuesta inmunitaria a la infección y la inflamación . Varios efectores bacterianos afectan la señalización de NF-kB. Por ejemplo, los efectores EPEC/EHEC NleE, NleB, NleC, NleH y Tir son efectores inmunosupresores que se dirigen a proteínas en la vía de señalización de NF-kB. Se ha demostrado que NleC escinde la subunidad p65 de NF-kB (RelA), bloqueando la producción de IL-8 después de la infección. [32] NleH1, pero no NleH2, bloquea la translocación de NF-kB al núcleo. [33] [34] La proteína efectora Tir inhibe la producción de citocinas. [35] [36] De manera similar, YopE, YopP y YopJ (en Yersinia enterocolitica , Yersinia pestis y Yersinia pseudotuberculosis respectivamente) se dirigen a la vía NF-kB. YopE inhibe la activación de NF-kB, lo que en parte previene la producción de IL-8. [37] Los miembros de la familia YopJ son acetiltransferasas que modifican residuos de lisina, serina o treonina con un grupo acetilo , lo que lleva a la agregación de proteínas, [38] bloqueo de la fosforilación [39] o inhibición de la unión de ATP. [40] En las plantas, este tipo de acetilación de proteínas se puede eliminar a través de la actividad de la familia de desacetilasas SOBER1/TIPSY1 . [41] [42]

Bases de datos y recursos en línea

Referencias

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