Ouabain / w ɑː ˈ b ɑː ɪ n / [1] o / ˈ w ɑː b eɪ n , ˈ w æ -/ (del somalí waabaayo , "veneno de flecha" a través del francés ouabaïo ) también conocida como g-estrofantina , es una planta Sustancia tóxica derivada que se usaba tradicionalmente como veneno para flechas en el este de África tanto para la caza como para la guerra. La ouabaína es un glucósido cardíaco y, en dosis más bajas, puede usarse médicamente para tratar la hipotensión y algunas arritmias. Actúa inhibiendo la Na/K-ATPasa , también conocida como bomba de iones sodio-potasio. [2] Sin embargo, se han observado adaptaciones a la subunidad alfa de la Na + /K + -ATPasa mediante sustituciones de aminoácidos en ciertas especies, concretamente en algunas especies de insectos herbívoros, que han dado lugar a resistencia a las toxinas. [3]
Está clasificada como una sustancia extremadamente peligrosa en los Estados Unidos, según se define en la Sección 302 de la Ley de Planificación de Emergencias y Derecho a la Información de la Comunidad (42 USC 11002), y está sujeta a estrictos requisitos de presentación de informes por parte de las instalaciones que producen, almacenan, o utilizarlo en cantidades significativas. [4]
La ouabain se puede encontrar en las raíces, tallos, hojas y semillas de las plantas Acokanthera schimperi y Strophanthus gratus , ambas nativas del este de África. [5]
La ouabaína es un glucósido cardíaco que actúa inhibiendo de forma no selectiva la bomba de iones sodio-potasio Na + /K + -ATPasa . [2] Una vez que la ouabaína se une a esta enzima, la enzima deja de funcionar, lo que lleva a un aumento del sodio intracelular. Este aumento de sodio intracelular reduce la actividad del intercambiador de sodio-calcio (NCX), que bombea un ion calcio fuera de la célula y tres iones de sodio hacia el interior de la célula siguiendo su gradiente de concentración. Por lo tanto, la disminución del gradiente de concentración de sodio en la célula que se produce cuando se inhibe la Na/K-ATPasa reduce la capacidad de funcionamiento del NCX. Esto a su vez eleva el calcio intracelular. [6] Esto da como resultado una mayor contractilidad cardíaca y un aumento en el tono vagal cardíaco . El cambio en los gradientes iónicos causado por la ouabaína también puede afectar el voltaje de la membrana de la célula y provocar arritmias cardíacas.
Una sobredosis de ouabain puede detectarse por la presencia de los siguientes síntomas: espasmos rápidos de los músculos del cuello y el pecho, dificultad respiratoria, latidos cardíacos aumentados e irregulares, aumento de la presión arterial, convulsiones, sibilancias, chasquidos y jadeos. La muerte es causada por un paro cardíaco. [5]
La ouabaína es un compuesto altamente tóxico, sin embargo, tiene una baja biodisponibilidad [2] y se absorbe mal en el tracto alimentario ya que gran parte de la dosis oral se destruye. La administración intravenosa da como resultado mayores concentraciones disponibles. Después de la administración intravenosa, el inicio de acción ocurre entre 2 y 10 minutos en humanos y el efecto máximo dura 1,5 horas.
La ouabaína se elimina por excreción renal, prácticamente sin cambios. [2]
En 1991, se descubrió por primera vez en la circulación humana un inhibidor específico de la bomba de sodio de alta afinidad indistinguible de la ouabaína [7] y se propuso como uno de los mediadores potenciales de la presión arterial a largo plazo y la mayor excreción de sal después de la carga de sal y volumen. [8] Este agente era un inhibidor de la bomba de sodio que actuaba de manera similar a la digital . Diversas técnicas analíticas llevaron a la conclusión de que esta molécula circulante era la ouabaína y que los humanos la producían como hormona endógena. [8] Una gran parte de la comunidad científica estuvo de acuerdo en que este inhibidor era ouabaína endógena y que había pruebas sólidas que indicaban que se sintetizaba en la glándula suprarrenal . [8] Una interpretación especulativa temprana de los datos analíticos llevó a la propuesta de que la ouabaína endógena puede haber sido el epímero 11, es decir, un isómero de la ouabaína vegetal. [9] Sin embargo, esta posibilidad fue excluida por varios métodos, incluida la síntesis del epímero 11 y la demostración de que tiene un comportamiento cromatográfico diferente al de la ouabaína. Fundamentalmente, las observaciones primarias relativas a la identificación de ouabaína en mamíferos se repitieron y confirmaron utilizando una variedad de fuentes de tejido en tres continentes diferentes con métodos analíticos avanzados, como se resume en otra parte [10].
A pesar de la confirmación analítica generalizada, algunos cuestionaron si esta sustancia endógena es o no ouabain. Los argumentos se basaron menos en datos analíticos rigurosos y más en el hecho de que los inmunoensayos no son completamente específicos ni confiables. Por lo tanto, se sugirió que algunos ensayos de ouabaína endógena detectaron otros compuestos o no detectaron ouabaína en absoluto. [11] Además, se sugirió [11] que la ramnosa, el componente L-azúcar de la ouabaína, no podía sintetizarse en el cuerpo a pesar de los datos publicados que indican lo contrario. [12] Otro argumento más contra la existencia de ouabaína endógena fue la falta de efecto de la rostafuroxina (un antagonista del receptor de ouabaína de primera generación) sobre la presión arterial en una población no seleccionada de pacientes hipertensos. [13]
Ouabain ya no está aprobado para su uso en los EE.UU. En Francia y Alemania, sin embargo, la ouabaína intravenosa tiene una larga historia en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, y algunos continúan defendiendo su uso por vía intravenosa y oral en la angina de pecho y el infarto de miocardio a pesar de su absorción deficiente y variable. Varios estudios documentan las propiedades positivas de la ouabaína en cuanto a la profilaxis y el tratamiento de estas dos indicaciones. [14] [15]
La rata crestada africana ( Lophiomys imhausi ) tiene una franja ancha de pelos con bordes blancos que cubren un área de piel glandular en el costado. Cuando el animal se ve amenazado o excitado, la melena de su lomo se erige y este flanco se separa, dejando al descubierto la zona glandular. Los pelos de esta zona del flanco están muy especializados; en las puntas son como pelos normales, pero por lo demás son esponjosos, fibrosos y absorbentes. Se sabe que la rata mastica deliberadamente las raíces y la corteza del árbol flecha venenosa ( Acokanthera schimperi ), que contiene ouabain. Después de que la rata ha masticado el árbol, en lugar de tragar el veneno, unta el masticado resultante sobre los pelos especializados de sus flancos, que están adaptados para absorber la mezcla venenosa. De este modo crea un mecanismo de defensa que puede enfermar o incluso matar a los depredadores que intenten morderlo. [16] [17] [18]
La síntesis total de ouabaína se logró en 2008 por el laboratorio Deslongchamps en Canadá. [19] Se sintetizó bajo la hipótesis de que una ciclación polianiónica (doble adición de Michael seguida de condensación aldólica ) permitiría el acceso a un intermedio tetracíclico con la funcionalidad deseada. [19] La siguiente figura muestra los pasos clave en la síntesis de ouabain.
En su síntesis, Zhang et al. del laboratorio de Deslongchamps ciclohexenona A condensada con sustituto B de Nazarov en una doble adición de Michael para producir el triciclo C. En la posición indicada, C se redujo al aldehído y el grupo alcohol se protegió con éter p-metoxibencílico (PMB) para formar el aldol. precursor necesario para producir D. Después de varios pasos, se produjo el intermedio E. E contenía todas las funcionalidades y estereoquímica necesarias para producir ouabain. La estructura de E se confirmó comparándola con el producto de degradación de la ouabaína. La metilación de E, catalizada por rodio, produjo F. La deshidroxilación y oxidación selectiva del grupo hidroxi secundario de F produjo G. G reaccionó con trifenilfosforanilideno ceteno y los enlaces éster en G se hidrolizaron para producir ouabagenina, un precursor de la ouabaína. La glicosilación de ouabagenina con ramnosa produjo ouabaína.
Se sabe que los venenos derivados de las plantas de Acokanthera se utilizaban en África ya en el siglo III a. C., cuando Teofrasto informó sobre una sustancia tóxica que los etíopes untaban en sus flechas. [5] [21] Los venenos derivados de este género de plantas se utilizaron en todo el este de África, típicamente como venenos para flechas para la caza y la guerra. Acokanthera schimperi , en particular, exhibe una gran cantidad de ouabain, que los kenianos, tanzanos, ruandeses, etíopes y somalíes utilizarían como veneno para las flechas. [5]
El veneno se extraía de las ramas y hojas de la planta hirviéndolas al fuego. Luego, las flechas se sumergían en el jugo concentrado parecido al alquitrán negro que se formaba. [5] A menudo, también se mezclaban ciertos aditivos mágicos con el extracto de ouabaína para que el veneno actuara según los deseos del cazador. En Kenia, los fabricantes de veneno Giriama y Langulu agregaban una musaraña elefante a la mezcla de veneno para facilitar la persecución de sus presas. [5] Habían observado que una musaraña elefante siempre corría en línea recta o seguía un camino directo y pensaron que estas propiedades se transferirían al veneno. Se pensaba que una flecha venenosa hecha con esta musaraña hacía que el animal cazado se comportara como la musaraña y corriera en línea recta. En Ruanda, los miembros de la tribu Nyambo, también conocidos fabricantes de flechas venenosas, cosechan las plantas de Aconkathera según la cantidad de insectos muertos que se encuentran debajo de ellas: más insectos muertos debajo de un arbusto indican una mayor potencia del veneno. [5]
Aunque la ouabain se utilizaba como veneno para flechas principalmente en la caza, también se utilizaba durante la batalla. Un ejemplo de esto ocurrió durante una batalla contra los portugueses, que habían asaltado Mombasa en 1505. Los registros portugueses indicaban que habían sufrido mucho a causa de las flechas envenenadas. [5]
La expansión imperial europea y la exploración en África coincidieron con el surgimiento de la industria farmacéutica europea hacia finales del siglo XIX. [22] Las tropas británicas fueron el objetivo de flechas envenenadas con extractos de varias especies de Strophanthus . [22] Estaban familiarizados con las propiedades mortales de estas plantas y trajeron muestras a Europa. Por esta época, creció el interés por la planta. Se sabía que la ouabaína era un veneno cardíaco, pero se especulaba sobre sus posibles usos médicos. [5] [22]
En 1882, el químico francés Léon-Albert Arnaud aisló por primera vez la ouabaína de la planta como una sustancia amorfa, que identificó como un glucósido . [5] Ouabain fue visto como un posible tratamiento para ciertas afecciones cardíacas.