La estreptozotocina o estreptozocina ( DCI , USP ) ( STZ ) es un agente antineoplásico alquilante de origen natural que es particularmente tóxico para las células beta productoras de insulina del páncreas en los mamíferos. Se utiliza en medicina para tratar ciertos cánceres de los islotes de Langerhans y se utiliza en la investigación médica para producir un modelo animal para la hiperglucemia y el Alzheimer en grandes dosis, así como para la diabetes tipo 2 o la diabetes tipo 1 con múltiples dosis bajas.
La estreptozotocina está aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento del cáncer metastásico de las células de los islotes pancreáticos . Dado que conlleva un riesgo sustancial de toxicidad y rara vez cura el cáncer, su uso generalmente se limita a pacientes cuyo cáncer no se puede extirpar mediante cirugía. En estos pacientes, la estreptozotocina puede reducir el tamaño del tumor y reducir los síntomas (especialmente la hipoglucemia debido a la secreción excesiva de insulina por los insulinomas ). [1] Una dosis típica es de 500 mg/m2 / día mediante inyección intravenosa, durante 5 días, repetida cada 4-6 semanas.
Debido a su alta toxicidad para las células beta, en la investigación científica, la estreptozotocina también se ha utilizado durante mucho tiempo para inducir insulitis y diabetes en animales de experimentación . [2] La estreptozotocina también se ha utilizado para modelar la enfermedad de Alzheimer a través de la pérdida de memoria en ratones. [3]
La estreptozotocina es un compuesto de glucosamina y nitrosourea . Al igual que otros agentes alquilantes de la clase de las nitrosoureas, es tóxica para las células al causar daño al ADN , aunque también pueden contribuir otros mecanismos. El daño al ADN induce la activación de PARP , que probablemente sea más importante para la inducción de la diabetes que el daño al ADN en sí. [4] La estreptozotocina es lo suficientemente similar a la glucosa como para ser transportada a la célula por la proteína transportadora de glucosa GLUT2 , pero no es reconocida por los otros transportadores de glucosa. Esto explica su toxicidad relativa para las células beta, ya que estas células tienen niveles relativamente altos de GLUT2. [5] [6]
La estreptozotocina se identificó originalmente a fines de la década de 1950 como un antibiótico . [7] El fármaco fue descubierto en una cepa del microbio del suelo Streptomyces achromogenes por científicos de la compañía farmacéutica Upjohn (ahora parte de Pfizer ) en Kalamazoo, Michigan . La muestra de suelo en la que apareció el microbio había sido tomada de Blue Rapids, Kansas , que por lo tanto puede considerarse el lugar de nacimiento de la estreptozotocina. Upjohn solicitó protección de patente para el fármaco en agosto de 1958 y la patente estadounidense 3.027.300 se concedió en marzo de 1962.
A mediados de la década de 1960, se descubrió que la estreptozotocina era selectivamente tóxica para las células beta de los islotes pancreáticos, las células que normalmente regulan los niveles de glucosa en sangre mediante la producción de la hormona insulina. Esto sugirió el uso del fármaco como modelo animal de diabetes, [8] [9] y como tratamiento médico para los cánceres de las células beta. [10] En las décadas de 1960 y 1970, el Instituto Nacional del Cáncer investigó el uso de la estreptozotocina en la quimioterapia contra el cáncer . Upjohn solicitó a la FDA la aprobación de la estreptozotocina como tratamiento para el cáncer de células de los islotes pancreáticos en noviembre de 1976, y la aprobación se concedió en julio de 1982. Posteriormente, el fármaco se comercializó como Zanosar.
Más recientemente, un creciente cuerpo de estudios ha proporcionado evidencia de que el trastorno de la señalización de insulina subyacente a la diabetes tipo 2 aumenta significativamente el riesgo de deterioro cognitivo y progresión de la enfermedad de Alzheimer (EA). [11] Sobre esta base, la administración directa de STZ en el cerebro (es decir, por infusión intracerebroventricular (ICV)) se ha utilizado para desarrollar un modelo animal de resistencia a la insulina cerebral para imitar en roedores la fisiopatología de la EA esporádica, que representa la forma más común de EA en humanos. La infusión de STZ en el cerebro indujo la acumulación de proteína beta amiloide (Aβ), [12] estrés oxidativo y deterioro cognitivo. [13] Cabe destacar que ahora hay evidencia de que la infusión de STZ dentro del cerebro produjo una regulación positiva de la proteína precursora amiloide (APP), hiperfosforilación de tau y neuroinflamación. [11] El tratamiento con el anticuerpo monoclonal (mAb) anti-tau 12A12 específico de escisión puede aliviar la regulación positiva de APP, la neuroinflamación y reducir el estrés oxidativo cerebral, el deterioro mitocondrial, las alteraciones sinápticas e histológicas, así como inducir una recuperación casi completa del deterioro cognitivo en el modelo de ratón SAD inducido por STZ. [11]
La estreptozotocina ya no tiene patente y hay muchas formulaciones genéricas disponibles.
Balskus et al. [14] han realizado avances recientes en la comprensión de la biosíntesis de este producto natural . En resumen, los autores encontraron el grupo de genes responsable de la producción de estreptozotocina en Streptomyces achromogenes e identificaron una nueva función de una enzima de hierro no hemo, SznF, que forma el enlace NN en el farmacóforo N-nitrosourea por reordenamiento oxidativo.