Esferocitosis hereditaria

Condición médica

La esferocitosis hereditaria ( HS ) es un trastorno hemolítico congénito en el que una mutación genética que codifica un fenotipo de proteína de membrana estructural hace que los glóbulos rojos tengan forma de esfera ( esferocitosis ), en lugar de la forma normal de disco bicóncavo. Esta forma anormal interfiere con la capacidad de las células para flexionarse durante la circulación sanguínea y también las hace más propensas a romperse ^[1] bajo estrés osmótico, estrés mecánico o ambos. Las células con proteínas disfuncionales se degradan en el bazo , lo que provoca una escasez de eritrocitos y provoca anemia hemolítica .

La HS se describió por primera vez en 1871 y es la causa más común de hemólisis hereditaria en poblaciones de ascendencia del norte de Europa, con una incidencia de 1 en 5000 nacimientos. La gravedad clínica de la HS varía desde leve (portadora sin síntomas), moderada (anémica, ictérica y con esplenomegalia) hasta grave (crisis hemolítica, hidropesía fetal intrauterina), porque la HS es causada por mutaciones genéticas en una multitud de genes. de proteínas estructurales de membrana y exhibe penetrancia incompleta en su expresión . ^{[ cita necesaria ]}

Los primeros síntomas incluyen anemia, ictericia, esplenomegalia y fatiga . ^[2] Los casos agudos pueden amenazar con causar hipoxia secundaria a anemia y kernicterus agudo a través de niveles elevados de bilirrubina en sangre , particularmente en recién nacidos. La mayoría de los casos pueden detectarse poco después del nacimiento. Las pruebas de HS están disponibles para los hijos de adultos afectados. En ocasiones, la enfermedad pasa desapercibida hasta que el niño tiene unos 4 o 5 años. Una persona también puede ser portadora de la enfermedad y no mostrar signos ni síntomas de la misma. Las complicaciones tardías pueden provocar el desarrollo de cálculos biliares pigmentados , que es secundario a los detritos de las células sanguíneas descompuestas ( bilirrubina no conjugada o indirecta ) que se acumulan dentro de la vesícula biliar . Además, los pacientes heterocigotos para un gen de la hemocromatosis pueden presentar sobrecarga de hierro, a pesar de que los genes de la hemocromatosis son recesivos. ^{[3] [4]} En pacientes crónicos, una infección u otra enfermedad puede provocar un aumento en la destrucción de los glóbulos rojos, lo que resulta en la aparición de síntomas agudos, una crisis hemolítica . En un frotis de sangre , se pueden observar cuerpos de Howell-Jolly dentro de los glóbulos rojos. El tratamiento primario de los pacientes con HS sintomática ha sido la esplenectomía total , que elimina el proceso hemolítico, permitiendo niveles normales de hemoglobina , reticulocitos y bilirrubina . El paciente asplénico resultante es susceptible a la infección bacteriana encapsulada y se previene con vacunación. Si persisten otros síntomas, como dolor abdominal, puede estar justificada la extirpación de la vesícula biliar para la colelitiasis sintomática . ^{[ cita necesaria ]}

Epidemiología

La esferocitosis hereditaria es un trastorno hemolítico hereditario que afecta a 1 de cada 2.000 personas de ascendencia del norte de Europa. ^[5] Según los Principios de Medicina Interna de Harrison , la frecuencia es de al menos 1 entre 5.000 en los Estados Unidos de América. ^[6] Si bien la HS se encuentra con mayor frecuencia (aunque no exclusivamente) en familias japonesas y del norte de Europa, se estima que el 25% de los casos se deben a mutaciones espontáneas .

Etiología

La esferocitosis hereditaria es un trastorno eritrocítico que afecta a las siguientes proteínas de la membrana de los glóbulos rojos de forma congénita:

• Espectrina (alfa y beta) ^[7]
• Anquirina ^[7]
• Proteína banda 3 ^[8]
• Proteína-4.2 ^[8]
• Proteínas menores de importancia ^[6]

La esferocitosis hereditaria puede ser un rasgo autosómico recesivo o autosómico dominante . ^[9] El patrón de herencia autosómico recesivo representa cerca del 25% de los casos clínicos. El patrón de herencia autosómico dominante representa más del 75% de los casos clínicos. Muchos individuos positivos no se presentarán clínicamente, por lo que los datos etiológicos pueden estar sesgados artificialmente hacia las formas dominantes más prominentes. Estas formas dominantes tienden a dejar una historia familiar que produce esplenectomías generacionales y colelitiasis por cálculos biliares negros. Por último, se estima que el 25% de los casos se deben a mutaciones espontáneas . ^{[ cita necesaria ]}

Fisiopatología

Mutaciones genéticas causantes y expresiones fenotípicas.

La esferocitosis hereditaria es causada por una variedad de defectos moleculares en los genes que codifican las proteínas de los glóbulos rojos espectrina ( alfa y beta ), anquirina , ^[7] proteína de la banda 3 , proteína 4.2 , ^[8] y otras proteínas de la membrana de los glóbulos rojos. : ^[6]

*Herencia mendeliana en línea en el hombre ( OMIM ). Alfa-1 se refiere a la subunidad alfa-1 de la proteína espectrina. Beta se refiere a la subunidad beta de la proteína espectrina.

Estas mutaciones genéticas son influenciadas y ejecutadas por células progenitoras de eritrocitos dentro de la médula ósea, donde los glóbulos rojos normalmente se producen en un estado no patológico (consulte Hematopoyesis extramedular para la producción patológica fuera de la médula ósea).

Fisiopatología de las proteínas de membrana eritrocíticas mutadas.

Estas proteínas son necesarias para mantener la forma normal de un glóbulo rojo, que es un disco bicóncavo. La proteína integradora que suele ser defectuosa es la espectrina , que es responsable de la incorporación y unión de la espectrina al citoesqueleto de actina mayor. Esta disfunción del citoesqueleto produce inestabilidades que dejan la membrana plasmática de la célula menos soportada y/o debilitada. ^{[ cita necesaria ]}

Implicaciones celulares

Un defecto secundario en la esferocitosis hereditaria es una deficiencia de la superficie de la membrana. La disminución del área de superficie conduce a un intercambio de gases menos eficiente de los eritrocitos en los alvéolos de los pulmones y en toda la circulación. La disminución de la superficie puede producirse mediante dos mecanismos diferentes:

1. Los defectos de espectrina, anquirina (más comúnmente) o PROTEÍNA 4.2 conducen a una integridad estructural reducida de la membrana plasmática, desestabilizando la bicapa lipídica suprayacente y liberando microvesículas que contienen la banda 3 . La Banda 3 es importante para el intercambio de gases (como se ve arriba).
2. Los defectos de la banda 3 conducen a una deficiencia de la banda 3 y a la pérdida de su efecto estabilizador de lípidos dentro de la bicapa lipídica de la membrana plasmática. Esto da como resultado la liberación de microvesículas libres de la banda 3.

Ambas vías dan como resultado una integridad comprometida de la membrana plasmática, una disminución del área de superficie y la formación de esferocitos con una menor distensibilidad mecánica durante la circulación. ^{[ cita necesaria ]}

Secuelas cardiovasculares y de órganos

Los esferocitos tienen menos elasticidad y fluidez de la membrana plasmática, y esto tiene implicaciones en toda la circulación dentro del cuerpo, es decir, arterias, arteriolas, capilares, vénulas, venas y órganos. La falta de cumplimiento y fluidez conduce a un valor de viscosidad más alto de la sangre (sangre espesa), lo que puede tener implicaciones para la vasculatura de diámetro tanto mayor como menor. Sin embargo, los problemas más pronunciados con la falta de cumplimiento y fluidez se manifiestan en la incapacidad del eritrocito para deformarse al transitar arteriolas, lechos capilares y vénulas. Estos vasos son más pequeños y pueden congestionarse o bloquearse por completo. Los estudios han demostrado que la HS está relacionada con la trombosis venosa profunda ( TVP ) y la enfermedad cardiovascular arterial por este motivo.

El bazo normalmente actúa como filtro de la sangre y ataca a los patógenos y otras células dañadas dentro de la circulación. La eliminación de contaminantes sanguíneos promueve la homeostasis de todo el cuerpo. Los siguientes datos sobre el papel del bazo en el funcionamiento normal del cuerpo son cruciales para comprender las implicaciones de la HS en la salud general del individuo:

• La eliminación de patógenos incluye bacterias encapsuladas, lo que reduce el riesgo de sepsis (ver § Complicaciones a continuación).
• La eliminación de eritrocitos dañados reduce la carga de hierro del hemo a través del reciclaje hepatoesplénico, lo que reduce el riesgo de sepsis (consulte Complicaciones a continuación).
• La eliminación de los eritrocitos dañados continúa la señalización saludable a la médula ósea, donde la eritropoyesis reemplaza los glóbulos rojos perdidos por el desgaste.

En relación con los tres hechos anteriores, el bazo filtra erróneamente los esferocitos, independientemente de la edad o el estado funcional de la célula. El bazo en sí no es disfuncional al seleccionar los esferocitos para su destrucción, ya que esta es la función regular del bazo tanto a nivel de estructura anatómica como a nivel celular molecular. A nivel anatómico, el paso de los cordones de Billroth a los sinusoides puede verse como un "cuello de botella", donde los glóbulos rojos necesitan ser flexibles para poder pasar. En la HS, los eritrocitos no logran pasar a través de las fenestraciones , y aquí es donde los macrófagos esplénicos residentes toman, o "muerden", parte de las membranas plasmáticas de los esferocitos atascados. Los macrófagos reconocen que el esferocito no es normal y están "programados" para destruir las irregularidades de la sangre filtradas en el bazo. Por lo tanto, los macrófagos esplénicos residentes fagocitan los esferocitos, provocando hemólisis extravascular . ^[10] Esto conduce tanto a esplenomegalia como a anemia. Si este proceso continúa sin control de forma crónica, una regulación inadecuada de la eritropoyesis conduce a una hematopoyesis extramedular .

Presentación clínica

Los pacientes con HS se presentan en una amplia gama de presentaciones, desde asintomáticos hasta situaciones extremas de rotura esplénica, crisis hemolítica o muerte intrauterina.

• HS asintomática (leve): 20-30% de los pacientes.
• HS de inicio infantil (moderada): 60-75% de los pacientes.
• HS de inicio neonatal o intrauterino (grave): <5% de los pacientes.

La presentación más común demostrará ictericia (debido al aumento de la bilirrubina no conjugada ), anemia (con palidez secundaria) y un bazo palpable a veces con dolor a la palpación concomitante (debido a congestión esplénica y esplenomegalia). Vale la pena señalar que una subsección de pacientes con HS también tendrá cálculos biliares pigmentados de color negro (hechos de bilirrubinato de calcio como consecuencia de la hemólisis extravascular), y algunos de estos pacientes desarrollarán colelitiasis o las posibles secuelas complejas de esta afección, es decir, colecistitis , coledocolitiasis , etc.

Diagnóstico

Prueba de laboratorio

Las pruebas de laboratorio disponibles que pueden ayudar en el diagnóstico de HS son las siguientes:

• Frotis de sangre periférica
• Análisis de sangre de apoyo: volumen celular medio (MCV), concentración media de hemoglobina corpuscular (MCHC), ancho de distribución de glóbulos rojos (RDW), recuento de glóbulos rojos (RBC), reticulocitos , bilirrubina no conjugada , haptoglobina , lactato deshidrogenasa (LDH).
• Prueba de unión de eosina-5-maleimida
• Prueba de fragilidad osmótica ^[11]
• Prueba de lisis de glicerol acidificado
• Una prueba de antiglobina directa negativa ( prueba de Coombs )

Hallazgos de laboratorio comunes

Los hallazgos comunes de las pruebas de laboratorio en el caso de un paciente con esferocitosis hereditaria:

• Prueba de Coombs : Negativa (descarta anemia hemolítica autoinmune )
• Prueba de fragilidad osmótica : Positiva (los esferocitos se romperán en soluciones líquidas menos concentradas que el interior de los glóbulos rojos. Esto se debe al aumento de la permeabilidad de la membrana de los esferocitos a la sal y el agua, que ingresa al ambiente interno concentrado de los glóbulos rojos y conduce a su ruptura ^[12] La prueba de fragilidad osmótica ya no se considera el estándar de oro para diagnosticar la esferocitosis hereditaria, ya que pasa por alto ~25% de los casos).
• Prueba de lisis de glicerol acidificado : Positiva (Una versión más nueva de la prueba de fragilidad osmótica que agrega glicerol a una solución hipotónica. Esto produce lisis, una prueba positiva, más rápida que la versión salina tradicional).
• Análisis de sangre de apoyo:
  • Volumen celular medio (MCV): normocítico (rango normal: 80 a 100 fL) o ligeramente inferior. Los esferocitos son ligeramente más pequeños que los glóbulos rojos bicóncavos normales.
  • Concentración media de hemoglobina corpuscular (MCHC): aumentada (rango normal: 31-36% Hb/célula). Esto es secundario a que hay menos agua en la celda.
  • Ancho de distribución de glóbulos rojos (RDW): aumentado (rango normal: 11-15%). Los esferocitos crean una variación en el tamaño de los glóbulos rojos en promedio, ampliando así la distribución.
  • Recuento de glóbulos rojos (RBC): a veces aumenta temprano (rango normal en hombres: 4,3 a 5,9 millones/mm ³ ; rango normal en mujeres: 3,5 a 5,5 millones/mm ³ ). La pérdida de superficie por célula hace que el cuerpo produzca en masa glóbulos rojos. El bazo filtrará los esferocitos y cambiará este valor.
  • Reticulocitos: aumentados (rango normal: 0,5 a 1,5 % de los glóbulos rojos enumerados anteriormente). El cuerpo produce en masa glóbulos rojos (los reticulocitos son eritrocitos jóvenes) incluso cuando el bazo filtra los esferocitos. Esto se conoce como reticulocitosis .
  • Bilirrubina no conjugada: aumentada (rango normal: 0,2 a 1,2 mg/dL). Esto es causado por el hemo liberado en la circulación hepatoesplénica por macrófagos que han fagocitado eritrocitos. La bilirrubina no conjugada no es soluble en agua (sangre), por lo que se une a la albúmina y se procesa en el hígado.
  • Haptoglobina (libre): Disminuida (rango normal: 41-165 mg/dL). Esto es causado por la unión de la hemoglobina a la haptoglobina, por lo que ya no está "libre".
  • Lactato deshidrogenasa (LDH): aumentada (rango normal: 110-295 U/L en niños). Esto se debe a hemólisis extravascular.
• Frotis de sangre periférica : muestra directamente los esferocitos en el microscopio.
• Prueba de unión de eosina-5-maleimida : positiva (fluorescencia media reducida), ya que la prueba demostrará una capacidad reducida del colorante de eosina-5-maleimida para unirse a las proteínas de la membrana plasmática de los eritrocitos. El proceso se basa en la citometría de flujo . Prueba estándar de oro que produce resultados a bajo costo en aproximadamente 2 horas.

En casos crónicos, pacientes que han tomado suplementos de hierro , tienen hemocromatosis heterocigótica o han recibido numerosas transfusiones de sangre , la sobrecarga de hierro puede causar problemas de salud adicionales. La medición de las reservas de hierro a veces se considera parte del enfoque diagnóstico de la esferocitosis hereditaria en pacientes mayores que presentan daño del músculo cardíaco de etiología desconocida o enfermedad hepática sin causa aparente.

Imágenes

La ecografía se utiliza a menudo para evaluar las dimensiones del bazo y también de la vesícula biliar en preparación para una esplenectomía funcionalmente curativa con o sin colecistectomía .

Tratamiento

Aunque se están realizando investigaciones, actualmente no existe una cura a nivel genético para la gran cantidad de mutaciones que causan las diversas presentaciones de la esferocitosis hereditaria. ^[6] El tratamiento actual común se centra en intervenciones que impiden que el cuerpo destruya de forma inapropiada los esferocitos funcionales producidos por las células progenitoras de eritrocitos dentro de la médula ósea.

Las opciones de tratamiento típicas incluyen:

• Esplenectomía (operativa) : se trata de la extirpación quirúrgica de todo el bazo por parte de un cirujano, deteniendo así la hemólisis extravascular, pero también eliminando las funciones inmunes que el bazo proporciona naturalmente al cuerpo.
• Esplenectomía parcial (operativa) : esto ocurre cuando solo se extirpa una sección del bazo, en lugar de todo el órgano. El objetivo es reducir la hemólisis extravascular a un nivel compatible con la homeostasis del paciente, preservando al mismo tiempo la función inmune del bazo. ^[2] La investigación sobre los resultados está actualmente en curso, ^[2] y es una práctica habitual en los hospitales infantiles de los Estados Unidos de América. ^[13]
• Ablación esplénica ( radiología intervencionista ) : esta opción no es operativa y se produce cuando un radiólogo intervencionista (en lugar de un cirujano) utiliza técnicas radiológicas para enrollar o cauterizar la vasculatura dentro de la circulación esplénica. Hay varios puntos en la vía circulatoria donde se puede aplicar el tratamiento para producir cantidades variables de viabilidad retenida del bazo, dando así la opción de intentar preservar la función inmune esplénica.

Todos los tratamientos operativos e intervencionistas requieren la inmunización de los pacientes con HS contra el virus de la influenza , SARS-CoV-2 y bacterias encapsuladas como Streptococcus pneumoniae y meningococo . Ya no se recomiendan los antibióticos para uso de mantenimiento, incluso en pacientes con HS postesplenectomía. Dado que el bazo es importante para proteger contra organismos encapsulados, la sepsis causada por organismos encapsulados es una posible complicación de la esplenectomía. ^[2]

Tratamientos electivos adicionales ofrecidos:

• Extirpación quirúrgica de la vesícula biliar . ^[6]

Tratamiento experimental:

• Trasplante de médula ósea (intervención hemo-oncológica) : sustitución de la médula ósea por médula ósea de un individuo sin esferocitosis. Las células progenitoras trasplantadas no tienen las mutaciones genéticas que se encuentran en individuos con esferocitosis hereditaria y, por lo tanto, no producen esferocitos. Esto da como resultado un individuo con eritrocitos en forma de disco bicóncavo. Este tratamiento no es un tratamiento estándar y no se ofrece, ya que solo se ha documentado de manera incidental durante el tratamiento de otras enfermedades, como el síndrome mielodisplásico .

Tratamientos sintomáticos:

• Suplementación con ácido fólico .

Complicaciones

Complicaciones comunes

• Crisis hemolítica, con ictericia más pronunciada debido a hemólisis acelerada (puede precipitarse por infección).
• Crisis aplásica con caída dramática en el nivel de hemoglobina y descompensación (recuento de reticulocitos), generalmente debido a una parada de la maduración y a menudo asociada con cambios megaloblásticos ; puede ser precipitado por una infección, como la influenza, en particular por el parvovirus B19 .
• Deficiencia de folato causada por un mayor requerimiento de médula ósea.
• Los cálculos biliares pigmentados ocurren en aproximadamente la mitad de los pacientes no tratados. El aumento de la hemólisis de los glóbulos rojos conduce a un aumento de los niveles de bilirrubina, porque la bilirrubina es un producto de degradación del hemo. Los niveles elevados de bilirrubina deben ser excretados a la bilis a través del hígado, lo que puede provocar la formación de un cálculo biliar pigmentado, que está compuesto de bilirrubinato de calcio. Dado que estos cálculos contienen altos niveles de carbonatos y fosfatos de calcio, son radiopacos y visibles en las radiografías.
• Hiperglucemia con niveles bajos concomitantes de hemoglobina A1C.
  • La hemoglobina A1C (hemoglobina glucosilada) es una prueba para determinar los niveles promedio de glucosa en sangre durante un período prolongado y, a menudo, se utiliza para evaluar el control de la glucosa en diabéticos. Los niveles de hemoglobina A1C son anormalmente bajos porque la vida útil de los glóbulos rojos disminuye, lo que proporciona menos tiempo para la glicosilación no enzimática de la hemoglobina. Por lo tanto, incluso con niveles altos de azúcar en sangre en general, la A1C será más baja de lo esperado.
• Sobrecarga de hierro.
• Úlcera en la pierna.
• Trombosis venosa profunda (TVP).
• Enfermedad cardiovascular.

Investigación

Intereses de investigación modernos en curso:

• Existe una terapia génica experimental para tratar la esferocitosis hereditaria en ratones de laboratorio; sin embargo, este tratamiento aún no se ha probado en humanos debido a todos los riesgos que implica la terapia genética humana. ^{[ cita necesaria ]}
• Transplante de médula osea.
• Atletismo paradójico basado en la resistencia asociado con esferocitosis hereditaria.
• Evolución de la adaptación de los eritrocitos esferocíticos en personas de ascendencia japonesa y del norte de Europa.
• Mayor capacidad de defensa contra infecciones virales en pacientes con esferocitosis hereditaria.

Ver también

• Esferocitosis
• Anemia
• Hematología

Referencias

1. Cotran, Ramzi S.; Kumar, Vinay; Fausto, Nelson; Nelson Fausto; Robbins, Stanley L.; Abbas, Abul K. (2005). Robbins y Cotran base patológica de la enfermedad . San Luis, Missouri: Elsevier Saunders. pag. 625.ISBN​ 0-7216-0187-1.
2. Bolton-Maggs, PHB; Stevens, RF; Dodd, Nueva Jersey; Lamont, G.; Tittensor, P.; Rey, M.-J.; Grupo de Trabajo de Hematología General del Comité Británico de Estándares en Hematología (2004). "Pautas para el diagnóstico y tratamiento de la esferocitosis hereditaria". Revista británica de hematología . 126 (4): 455–474. doi :10.1111/j.1365-2141.2004.05052.x. PMID  15287938. S2CID  5870305.
3. JL Rasmussen; DA Odelson; FL Macrina (1 de agosto de 1987). "Secuencia completa de nucleótidos del elemento de inserción IS4351 de Bacteroides fragilis. - Artículo de UKPMC - UK PubMed Central". Artículo del UKPMC. Archivado desde el original el 23 de diciembre de 2012 . Consultado el 3 de julio de 2012 .
4. Paula Bolton-Maggs (septiembre de 2011). "Pautas para el diagnóstico y tratamiento de la esferocitosis hereditaria" (PDF) . El Comité Británico de Estándares en Hematología. Archivado desde el original (PDF) el 12 de mayo de 2012 . Consultado el 2 de julio de 2012 .
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8. Perrotta S, Gallagher PG, Mohandas N (octubre de 2008). "Esferocitosis hereditaria". Lanceta . 372 (9647): 1411–26. doi :10.1016/S0140-6736(08)61588-3. PMID  18940465. S2CID  10926437.
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enlaces externos

• Un breve artículo de WebMD
• Una imagen de esferocitos de Medline.