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Endoreduplicación

La endorreduplicación (también conocida como endorreplicación o endociclación ) es la replicación del genoma nuclear en ausencia de mitosis , lo que conduce a un elevado contenido de genes nucleares y poliploidía . La endorreduplicación puede entenderse simplemente como una forma variante del ciclo celular mitótico (G1-S-G2-M) en el que la mitosis se evita por completo, debido a la modulación de la actividad de la quinasa dependiente de ciclina (CDK). [1] [2] [3] [4] Los ejemplos de endorreduplicación caracterizados en especies de artrópodos , mamíferos y plantas sugieren que es un mecanismo de desarrollo universal responsable de la diferenciación y morfogénesis de tipos de células que cumplen una variedad de funciones biológicas . [1] [2] Si bien la endorreduplicación a menudo se limita a tipos de células específicos en animales, está considerablemente más extendida en plantas, de modo que la poliploidía se puede detectar en la mayoría de los tejidos vegetales. [5] La poliploidía y la aneuploidía son fenómenos comunes en las células cancerosas. [6] Dado que la oncogénesis y la endorreduplicación probablemente implican la subversión de los mecanismos reguladores comunes del ciclo celular, una comprensión profunda de la endorreduplicación puede proporcionar información importante para la biología del cáncer.

Ejemplos en la naturaleza

Tipos de células endorreduplicantes que se han estudiado ampliamente en organismos modelo.

Endorreduplicación, endomitosis y politenización

La endorreduplicación, la endomitosis y la politenización son tres procesos diferentes que dan lugar a la poliploidización de una célula de forma regulada. En la endorreduplicación, las células se saltan la fase M por completo al salir del ciclo celular mitótico en la fase G2 después de completar la fase S varias veces, lo que da lugar a una célula poliploide mononucleada . La célula acaba teniendo el doble de copias de cada cromosoma por repetición de la fase S. [17] La ​​endomitosis es un tipo de variación del ciclo celular en el que se inicia la mitosis, pero se detiene durante la anafase y, por tanto, no se completa la citocinesis. La célula acaba teniendo múltiples núcleos, a diferencia de una célula que experimenta endorreduplicación. [17] [18] Por tanto, dependiendo de lo lejos que progrese la célula a través de la mitosis, esto dará lugar a una célula poliploide mononucleada o binucleada . La politenización surge con la sub o sobreamplificación de algunas regiones genómicas, creando cromosomas politénicos . [3] [4]

Endociclación vs. endomitosis

Importancia biológica

Basándose en la amplia gama de tipos de células en las que se produce la endorreduplicación, se han generado diversas hipótesis para explicar la importancia funcional de este fenómeno. [1] [2] Desafortunadamente, la evidencia experimental que respalda estas conclusiones es algo limitada.

Diferenciación celular

En los tejidos vegetales en desarrollo, la transición de la mitosis a la endorreduplicación a menudo coincide con la diferenciación celular y la morfogénesis . [19] Sin embargo, aún queda por determinar si la endorreduplicación y la poliploidía contribuyen a la diferenciación celular o viceversa. La inhibición dirigida de la endorreduplicación en los progenitores de los tricomas da como resultado la producción de tricomas multicelulares que exhiben una morfología relativamente normal, pero que finalmente se desdiferencian y experimentan absorción en la epidermis de la hoja . [20] Este resultado sugiere que la endorreduplicación y la poliploidía pueden ser necesarias para el mantenimiento de la identidad celular.

Tamaño de la célula/organismo

La ploidía celular a menudo se correlaciona con el tamaño celular [13] [15] y, en algunos casos, la interrupción de la endorreduplicación da como resultado una disminución del tamaño de las células y los tejidos [21], lo que sugiere que la endorreduplicación puede servir como un mecanismo para el crecimiento tisular. En relación con la mitosis, la endorreduplicación no requiere un reordenamiento del citoesqueleto ni la producción de una nueva membrana celular y, a menudo, se produce en células que ya se han diferenciado. Como tal, puede representar una alternativa energéticamente eficiente a la proliferación celular entre tipos de células diferenciadas que ya no pueden permitirse el lujo de experimentar la mitosis [22] . Si bien la evidencia que establece una conexión entre la ploidía y el tamaño del tejido es frecuente en la literatura, también existen ejemplos contrarios [19] .

Ovogénesis y desarrollo embrionario

La endorreduplicación se observa comúnmente en las células responsables de la nutrición y protección de los ovocitos y embriones . Se ha sugerido que el aumento del número de copias de genes podría permitir la producción masiva de proteínas necesarias para satisfacer las demandas metabólicas de la embriogénesis y el desarrollo temprano. [1] En consonancia con esta noción, la mutación del oncogén Myc en las células foliculares de Drosophila da como resultado una endorreduplicación reducida y una ovogénesis abortada . [23] Sin embargo, la reducción de la endorreduplicación en el endospermo del maíz tiene un efecto limitado en la acumulación de almidón y proteínas de almacenamiento , lo que sugiere que los requisitos nutricionales del embrión en desarrollo pueden involucrar los nucleótidos que componen el genoma poliploide en lugar de las proteínas que codifica. [24]

Amortiguación del genoma

Otra hipótesis es que la endorreduplicación protege contra el daño y la mutación del ADN porque proporciona copias adicionales de genes importantes . [1] Sin embargo, esta noción es puramente especulativa y hay evidencia limitada de lo contrario. Por ejemplo, el análisis de cepas de levadura poliploides sugiere que son más sensibles a la radiación que las cepas diploides . [25]

Respuesta al estrés

Las investigaciones en plantas sugieren que la endorreduplicación también puede desempeñar un papel en la modulación de las respuestas al estrés. Mediante la manipulación de la expresión de E2fe (un represor del endociclado en plantas), los investigadores pudieron demostrar que el aumento de la ploidía celular reduce el impacto negativo del estrés por sequía en el tamaño de las hojas. [26] Dado que el estilo de vida sésil de las plantas requiere una capacidad de adaptación a las condiciones ambientales, resulta atractivo especular que la poliploidización generalizada contribuye a su plasticidad de desarrollo.

Control genético de la endoreplicación

El ejemplo mejor estudiado de una transición de mitosis a endorreduplicación ocurre en las células foliculares de Drosophila y es activado por la señalización Notch . [27] La ​​entrada en la endorreduplicación implica la modulación de la actividad de la quinasa dependiente de ciclina (CDK) mitótica y de la fase S. [28] La inhibición de la actividad de CDK de la fase M se logra mediante la activación transcripcional de Cdh/fzr y la represión del regulador G2-M string/ cdc25 . [28] [29] Cdh/fzr es responsable de la activación del complejo promotor de anafase (APC) y la posterior proteólisis de las ciclinas mitóticas . String/cdc25 es una fosfatasa que estimula la actividad del complejo ciclina-CDK mitótico. La regulación positiva de la actividad de CDK de la fase S se logra mediante la represión transcripcional de la quinasa inhibidora dacapo. En conjunto, estos cambios permiten eludir la entrada mitótica, la progresión a través de G1 y la entrada a la fase S. La inducción de endomitosis en megacariocitos de mamíferos implica la activación del receptor c-mpl por la citocina trombopoyetina (TPO) y está mediada por la señalización ERK1/2. [30] Al igual que con las células foliculares de Drosophila, la endorreduplicación en megacariocitos resulta de la activación de los complejos ciclina-CDK de la fase S y la inhibición de la actividad mitótica de ciclina-CDK. [31] [32]

Regulación de endociclado por Notch

La entrada en la fase S durante la endorreduplicación (y la mitosis) se regula a través de la formación de un complejo prerreplicativo (pre-RC) en los orígenes de replicación, seguido del reclutamiento y la activación de la maquinaria de replicación del ADN . En el contexto de la endorreduplicación, estos eventos se facilitan por una oscilación en la actividad de ciclina E - Cdk2 . La actividad de ciclina E-Cdk2 impulsa el reclutamiento y la activación de la maquinaria de replicación, [33] pero también inhibe la formación de pre-RC, [34] presumiblemente para asegurar que solo ocurra una ronda de replicación por ciclo. La falla en mantener el control sobre la formación de pre-RC en los orígenes de replicación da como resultado un fenómeno conocido como " re-replicación ", que es común en las células cancerosas. [2] El mecanismo por el cual la ciclina E-Cdk2 inhibe la formación de pre-RC implica la regulación negativa de la proteólisis mediada por APC -Cdh1 y la acumulación de la proteína Geminin , que es responsable del secuestro del componente pre-RC Cdt1 . [35] [36]

Las oscilaciones en la actividad de la ciclina E - Cdk2 se modulan a través de mecanismos transcripcionales y postranscripcionales. La expresión de la ciclina E se activa mediante factores de transcripción E2F que se ha demostrado que son necesarios para la endorreduplicación. [37] [38] [39] Un trabajo reciente sugiere que las oscilaciones observadas en los niveles de proteína E2F y ciclina E son el resultado de un ciclo de retroalimentación negativa que involucra la ubiquitinación y degradación de E2F dependiente de Cul4. [40] La regulación postranscripcional de la actividad de la ciclina E-Cdk2 implica la degradación proteolítica de la ciclina E mediada por Ago/Fbw7 [41] [42] y la inhibición directa por factores como Dacapo y p57 . [43] [44]

Endomitosis premeiótica en vertebrados unisexuales

Las salamandras unisexuales (género Ambystoma ) son el linaje de vertebrados unisexuales más antiguo conocido, habiendo surgido hace unos 5 millones de años. [45] En estas hembras unisexuales poliploides, una replicación endomitótica premeiótica adicional del genoma duplica el número de cromosomas. [46] Como resultado, los óvulos maduros que se producen subsiguientemente a las dos divisiones meióticas tienen la misma ploidía que las células somáticas de la salamandra hembra adulta. Se cree que la sinapsis y la recombinación durante la profase meiótica I en estas hembras unisexuales ocurre ordinariamente entre cromosomas hermanos idénticos y ocasionalmente entre cromosomas homólogos. Por lo tanto, se produce poca variación genética, si es que hay alguna. La recombinación entre cromosomas homólogos ocurre raramente, si es que ocurre. [46]

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