Cinética Goldbeter-Koshland

Solución de estado estable para un sistema biológico de 2 estados

Una quinasa Y y una fosfatasa X que actúan sobre una proteína Z; una posible aplicación de la cinética de Goldbeter-Koshland

La cinética de Goldbeter-Koshland ^{[1] [2]} describe una solución en estado estacionario para un sistema biológico de 2 estados. En este sistema, la interconversión entre estos dos estados la realizan dos enzimas con efectos opuestos. Un ejemplo sería una proteína Z que existe en una forma fosforilada Z _P y en una forma no fosforilada Z ; la quinasa Y y la fosfatasa X correspondientes interconvierten las dos formas. En este caso, estaríamos interesados ​​en la concentración de equilibrio de la proteína Z (la cinética de Goldbeter-Koshland solo describe propiedades de equilibrio, por lo que no se puede modelar la dinámica). Tiene muchas aplicaciones en la descripción de sistemas biológicos.

La cinética de Goldbeter-Koshland se describe mediante la función Goldbeter-Koshland:

${\displaystyle {\begin{aligned}z={\frac {[Z]}{[Z]_{0}}}=G(v_{1},v_{2},J_{1},J_{2})&={\frac {2v_{1}J_{2}}{B+{\sqrt {B^{2}-4(v_{2}-v_{1})v_{1}J_{2}}}}}\\\end{aligned}}}$

con las constantes

${\displaystyle {\begin{aligned}v_{1}=k_{1}[X];\ v_{2}&=k_{2}[Y];\ J_{1}={\frac {K_{M1}}{[Z]_{0}}};\ J_{2}={\frac {K_{M2}}{[Z]_{0}}};\ B=v_{2}-v_{1}+J_{1}v_{2}+J_{2}v_{1}\end{aligned}}}$

Gráficamente, la función toma valores entre 0 y 1 y tiene un comportamiento sigmoide . Cuanto menores sean los parámetros J ₁ y J _2, más inclinada será la función y más se observará un comportamiento de tipo conmutador . La cinética de Goldbeter-Koshland es un ejemplo de ultrasensibilidad .

Derivación

Dado que se buscan propiedades de equilibrio, se puede escribir

${\displaystyle {\begin{aligned}{\frac {d[Z]}{dt}}\ {\stackrel {!}{=}}\ 0\end{aligned}}}$

A partir de la cinética de Michaelis-Menten, se sabe que la velocidad a la que se desfosforila Z _P es y la velocidad a la que se fosforila Z es . Aquí, K _M representa la constante de Michaelis-Menten, que describe qué tan bien se unen las enzimas X e Y y catalizan la conversión, mientras que los parámetros cinéticos k ₁ y k ₂ denotan las constantes de velocidad para las reacciones catalizadas. Suponiendo que la concentración total de Z es constante, se puede escribir además que [ Z ] ₀ = [ Z _P ] + [ Z ] y, por lo tanto, se obtiene: ${\displaystyle r_{1}={\frac {k_{1}[X][Z_{P}]}{K_{M1}+[Z_{P}]}}}$ ${\displaystyle r_{2}={\frac {k_{2}[Y][Z]}{K_{M2}+[Z]}}}$

${\displaystyle {\begin{aligned}{\frac {d[Z]}{dt}}=r_{1}-r_{2}={\frac {k_{1}[X]([Z]_{0}-[Z])}{K_{M1}+([Z]_{0}-[Z])}}&-{\frac {k_{2}[Y][Z]}{K_{M2}+[Z]}}=0\\{\frac {k_{1}[X]([Z]_{0}-[Z])}{K_{M1}+([Z]_{0}-[Z])}}&={\frac {k_{2}[Y][Z]}{K_{M2}+[Z]}}\\{\frac {k_{1}[X](1-{\frac {[Z]}{[Z]_{0}}})}{{\frac {K_{M1}}{[Z]_{0}}}+(1-{\frac {[Z]}{[Z]_{0}}})}}&={\frac {k_{2}[Y]{\frac {[Z]}{[Z]_{0}}}}{{\frac {K_{M2}}{[Z]_{0}}}+{\frac {[Z]}{[Z]_{0}}}}}\\{\frac {v_{1}(1-z)}{J_{1}+(1-z)}}&={\frac {v_{2}z}{J_{2}+z}}\qquad \qquad (1)\end{aligned}}}$

con las constantes

${\displaystyle {\begin{aligned}z={\frac {[Z]}{[Z]_{0}}};\ v_{1}=k_{1}[X];\ v_{2}&=k_{2}[Y];\ J_{1}={\frac {K_{M1}}{[Z]_{0}}};\ J_{2}={\frac {K_{M2}}{[Z]_{0}}};\ \qquad \qquad (2)\end{aligned}}}$

Si resolvemos así la ecuación cuadrática (1) para z obtenemos:

${\displaystyle {\begin{aligned}{\frac {v_{1}(1-z)}{J_{1}+(1-z)}}&={\frac {v_{2}z}{J_{2}+z}}\\J_{2}v_{1}+zv_{1}-J_{2}v_{1}z-z^{2}v_{1}&=zv_{2}J_{1}+v_{2}z-z^{2}v_{2}\\z^{2}(v_{2}-v_{1})-z\underbrace {(v_{2}-v_{1}+J_{1}v_{2}+J_{2}v_{1})} _{B}+v_{1}J_{2}&=0\\z={\frac {B-{\sqrt {B^{2}-4(v_{2}-v_{1})v_{1}J_{2}}}}{2(v_{2}-v_{1})}}&={\frac {B-{\sqrt {B^{2}-4(v_{2}-v_{1})v_{1}J_{2}}}}{2(v_{2}-v_{1})}}\cdot {\frac {B+{\sqrt {B^{2}-4(v_{2}-v_{1})v_{1}J_{2}}}}{B+{\sqrt {B^{2}-4(v_{2}-v_{1})v_{1}J_{2}}}}}\\z&={\frac {4(v_{2}-v_{1})v_{1}J_{2}}{2(v_{2}-v_{1})}}\cdot {\frac {1}{B+{\sqrt {B^{2}-4(v_{2}-v_{1})v_{1}J_{2}}}}}\\z&={\frac {2v_{1}J_{2}}{B+{\sqrt {B^{2}-4(v_{2}-v_{1})v_{1}J_{2}}}}}.\qquad \qquad (3)\end{aligned}}}$

Por lo tanto, (3) es una solución al problema de equilibrio inicial y describe la concentración de equilibrio de [ Z ] y [ Z _P ] como una función de los parámetros cinéticos de la reacción de fosforilación y desfosforilación y las concentraciones de la quinasa y la fosfatasa. La solución es la función Goldbeter–Koshland con las constantes de (2):

${\displaystyle {\begin{aligned}z={\frac {[Z]}{[Z]_{0}}}=G(v_{1},v_{2},J_{1},J_{2})&={\frac {2v_{1}J_{2}}{B+{\sqrt {B^{2}-4(v_{2}-v_{1})v_{1}J_{2}}}}}.\\\end{aligned}}}$

Ultrasensibilidad de los módulos Goldbeter-Koshland

La ultrasensibilidad (sigmoidalidad) de un módulo Goldbeter-Koshland se puede medir mediante su coeficiente de Hill :

${\displaystyle n_{H}={\frac {\log(81)}{\log(EC90/EC10)}}}$.

donde EC90 y EC10 son los valores de entrada necesarios para producir el 10% y el 90% de la respuesta máxima, respectivamente.

En una célula viva, los módulos Goldbeter-Koshland están integrados en una red más grande con componentes ascendentes y descendentes. Estos componentes pueden limitar el rango de entradas que recibirá el módulo, así como el rango de salidas del módulo que la red podrá detectar. Altszyler et al. (2014) ^{[3] [4]} estudiaron cómo la ultrasensibilidad efectiva de un sistema modular se ve afectada por estas restricciones. Encontraron que los módulos Goldbeter-Koshland son altamente sensibles a las limitaciones de rango dinámico impuestas por los componentes descendentes. Sin embargo, en el caso de los módulos Goldbeter-Koshland asimétricos, una restricción descendente moderada puede producir sensibilidades efectivas mucho mayores que las del módulo original cuando se los considera de forma aislada.

Referencias

1. Goldbeter A, Koshland DE (noviembre de 1981). "Una sensibilidad amplificada que surge de la modificación covalente en sistemas biológicos". Proc. Natl. Sci. USA . 78 (11): 6840–4. Bibcode :1981PNAS...78.6840G. doi : 10.1073/pnas.78.11.6840 . PMC  349147 . PMID  6947258.
2. Zoltan Szallasi, Jörg Stelling, Vipul Periwal: Modelado de sistemas en biología celular . The MIT Press. pág. 108. ISBN 978-0-262-19548-5 
3. Altszyler, E; Ventura, AC; Colman-Lerner, A.; Chernomoretz, A. (2014). "Impacto de las restricciones ascendentes y descendentes en la ultrasensibilidad de un módulo de señalización". Biología física . 11 (6): 066003. Bibcode :2014PhBio..11f6003A. doi :10.1088/1478-3975/11/6/066003. PMC 4233326 . PMID  25313165. 
4. Altszyler, E; Ventura, AC; Colman-Lerner, A.; Chernomoretz, A. (2017). "Revisión de la ultrasensibilidad en las cascadas de señalización: vinculación de las estimaciones de ultrasensibilidad local y global". PLOS ONE . ​​12 (6): e0180083. arXiv : 1608.08007 . Bibcode :2017PLoSO..1280083A. doi : 10.1371/journal.pone.0180083 . PMC 5491127 . PMID  28662096.