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Ceruloplasmina

La ceruloplasmina (o caeruloplasmina ) es una enzima ferroxidasa que en los humanos está codificada por el gen CP . [5] [6] [7]

La ceruloplasmina es la principal proteína transportadora de cobre en la sangre y, además, desempeña un papel en el metabolismo del hierro . Se describió por primera vez en 1948. [8] Otra proteína, la hephaestina , se destaca por su homología con la ceruloplasmina y también participa en el metabolismo del hierro y, probablemente, del cobre.

Función

La ceruloplasmina (CP) es una enzima ( EC 1.16.3.1) sintetizada en el hígado que contiene 6 átomos de cobre en su estructura. [9] La ceruloplasmina transporta más del 95% del cobre total en el plasma humano sano. [10] El resto se explica por las macroglobulinas. La ceruloplasmina exhibe una actividad oxidasa dependiente del cobre, que se asocia con la posible oxidación de Fe 2+ (hierro ferroso) en Fe 3+ (hierro férrico), ayudando así a su transporte en el plasma en asociación con la transferrina , que puede transportar hierro solo en estado férrico. [11] Se informa que el peso molecular de la ceruloplasmina humana es de 151 kDa.

A pesar de la extensa investigación, aún se desconoce mucho sobre las funciones exactas del CP; la mayoría de las funciones que se atribuyen al CP se centran en la presencia de los centros de Cu. Estos incluyen el transporte de cobre para entregar el Cu a los tejidos extrahepáticos, la actividad de la aminooxidasa que controla el nivel de aminas biógenas en los fluidos intestinales y el plasma, la eliminación de oxígeno y otros radicales libres del plasma y la exportación de hierro de las células para su transporte a través de la transferrina . [12]

Se sabe que las mutaciones interrumpen la unión del cobre al CP y alterarán el metabolismo del hierro y provocarán una sobrecarga de hierro .

La ceruloplasmina es una enzima relativamente grande (~10 nm); su mayor tamaño evita que el cobre unido se pierda en la orina de una persona durante el transporte.

Estructura del sitio activo

El sitio activo multicobre de CP contiene un sitio mononuclear de cobre tipo I (T1) [12] y un centro trinuclear de cobre a ~ 12-13 Å de distancia (ver figura 2). El centro tricopper consta de dos cobres tipo III (T3) y un ion de cobre tipo II (T2). Los dos iones de cobre T3 están unidos por un ligando hidróxido mientras que otro ligando hidróxido une el ion de cobre T2 a la proteína. El centro T1 está unido al centro tricopper por dos residuos de histidina (His1020, His1022) y un residuo de Cys (1021). El sustrato se une cerca del centro T1 y es oxidado por el ion Cu 2+ T1 formando el estado de oxidación Cu + reducido . El Cu + T1 reducido luego transfiere el electrón a través de un residuo de puente Cys y dos His al centro tricopper. Después de que se han transferido cuatro electrones desde los sustratos a los centros de cobre, un O 2 se une al centro tricopper y sufre una reducción de cuatro electrones para formar dos moléculas de agua. [12]

Figura 2: Vista en primer plano del sitio activo de CP en plasma humano que consiste en el centro de cobre T1 (izquierda) y el centro de cobre trinuclear (derecha) que muestra las cadenas laterales de coordinación. Código PDB: 1KCW. Colores de los átomos: Cu = gris; O = rojo; N = azul; S = amarillo.

Regulación

Un elemento regulador cis llamado elemento GAIT está involucrado en el silenciamiento selectivo de la traducción de la transcripción de ceruloplasmina. [13] El silenciamiento requiere la unión de un complejo inhibidor citosólico llamado inhibidor de la traducción activado por IFN-gamma (GAIT) al elemento GAIT. [14]

Importancia clínica

Como cualquier otra proteína plasmática, los niveles disminuyen en pacientes con enfermedad hepática debido a la reducción de la capacidad de síntesis.

Mecanismos de los niveles bajos de ceruloplasmina:

La disponibilidad de cobre no afecta la traducción de la proteína naciente. Sin embargo, la apoenzima sin cobre es inestable. La apoceruloplasmina se degrada en gran medida intracelularmente en el hepatocito y la pequeña cantidad que se libera tiene una vida media circulante corta de 5 horas en comparación con los 5,5 días de la holoceruloplasmina.

La ceruloplasmina se puede medir mediante un análisis de sangre; [15] esto se puede hacer mediante inmunoensayos . La muestra se centrifuga y se separa; se almacena a unos 4 °C Celsius durante tres días. Esta prueba se realiza para determinar si hay signos de la enfermedad de Wilson. Otra prueba que se puede realizar es una prueba de nivel de cobre en orina; se ha descubierto que es menos precisa que el análisis de sangre. También se puede realizar una prueba de tejido hepático.

Las mutaciones en el gen de la ceruloplasmina ( CP ), que son muy raras, pueden provocar la enfermedad genética aceruloplasminemia , caracterizada por hiperferritinemia con sobrecarga de hierro . En el cerebro, esta sobrecarga de hierro puede provocar signos y síntomas neurológicos característicos, como ataxia cerebelosa, demencia progresiva y signos extrapiramidales . El exceso de hierro también puede depositarse en el hígado, el páncreas y la retina, lo que provoca cirrosis , anomalías endocrinas y pérdida de la visión, respectivamente.

Deficiencia

Los niveles de ceruloplasmina inferiores a lo normal pueden indicar lo siguiente:

Exceso

Los niveles de ceruloplasmina superiores a lo normal pueden indicar o notarse en:

Rangos de referencia

La concentración sanguínea normal de ceruloplasmina en humanos es de 20 a 50 mg/dL.

Rangos de referencia para análisis de sangre , que comparan el contenido de ceruloplasmina en la sangre (mostrado en gris) con otros componentes.

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000047457 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000003617 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Takahashi N, Ortel TL, Putnam FW (enero de 1984). "Estructura monocatenaria de la ceruloplasmina humana: la secuencia completa de aminoácidos de la molécula entera". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 81 (2): 390–4. Bibcode :1984PNAS...81..390T. doi : 10.1073/pnas.81.2.390 . PMC 344682 . PMID  6582496. 
  6. ^ Koschinsky ML , Funk WD, van Oost BA, MacGillivray RT (julio de 1986). "Secuencia completa de ADNc de preceruloplasmina humana". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 83 (14): 5086–90. Bibcode :1986PNAS...83.5086K. doi : 10.1073 /pnas.83.14.5086 . PMC 323895. PMID  2873574. 
  7. ^ Royle NJ, Irwin DM, Koschinsky ML, MacGillivray RT, Hamerton JL (mayo de 1987). "Los genes humanos que codifican la protrombina y la ceruloplasmina se asignan a 11p11-q12 y 3q21-24, respectivamente". Genética molecular y de células somáticas . 13 (3): 285–92. doi :10.1007/BF01535211. PMID  3474786. S2CID  45686258.
  8. ^ Holmberg CG, Laurell CB (1948). "Investigaciones sobre cobre sérico. II. Aislamiento de la proteína que contiene cobre y una descripción de sus propiedades". Acta Chem Scand . 2 : 550–56. doi : 10.3891/acta.chem.scand.02-0550 .
  9. ^ O'Brien PJ, Bruce WR (2009). Toxinas endógenas: objetivos para el tratamiento y la prevención de enfermedades, volumen 2. John Wiley & Sons. págs. 405-6. ISBN 978-3-527-32363-0.
  10. ^ Hellman NE, Gitlin JD (2002). "Metabolismo y función de la ceruloplasmina". Revisión anual de nutrición . 22 : 439–58. doi :10.1146/annurev.nutr.22.012502.114457. PMID  12055353.
  11. ^ Song D, Dunaief JL (2013). "Homeostasis del hierro en la retina en la salud y la enfermedad". Frontiers in Aging Neuroscience . 5 : 24. doi : 10.3389/fnagi.2013.00024 . PMC 3695389 . PMID  23825457. 
  12. ^ abc Bertini I (2007). Química inorgánica biológica . California, EE. UU.: University Science Books. págs. 426–442. ISBN 978-1-891389-43-6.
  13. ^ Sampath P, Mazumder B, Seshadri V, Fox PL (marzo de 2003). "El silenciamiento traduccional selectivo de la transcripción por interferón gamma está dirigido por un nuevo elemento estructural en la región no traducida 3' del ARNm de ceruloplasmina". Biología molecular y celular . 23 (5): 1509–19. doi :10.1128/MCB.23.5.1509-1519.2003. PMC 151701 . PMID  12588972. 
  14. ^ Mazumder B, Sampath P, Fox PL (octubre de 2005). "Regulación de la expresión del gen de ceruloplasmina en macrófagos: un paradigma del control de la traducción mediado por 3'-UTR". Moléculas y células . 20 (2): 167–72. doi : 10.1016/S1016-8478(23)13213-4 . PMID  16267389.
  15. ^ "Prueba de ceruloplasmina: prueba médica de MedlinePlus". medlineplus.gov . Consultado el 10 de diciembre de 2021 .
  16. ^ Scheinberg IH, Gitlin D (octubre de 1952). "Deficiencia de ceruloplasmina en pacientes con degeneración hepatolenticular (enfermedad de Wilson)". Science . 116 (3018): 484–5. Bibcode :1952Sci...116..484S. doi :10.1126/science.116.3018.484. PMID  12994898.
  17. ^ Gitlin JD (septiembre de 1998). "Aceruloplasminemia". Investigación pediátrica . 44 (3): 271–6. doi : 10.1203/00006450-199809000-00001 . PMID  9727700.
  18. ^ Elkassabany NM, Meny GM, Doria RR, Marcucci C (abril de 2008). "Plasma verde: una nueva perspectiva". Anestesiología . 108 (4): 764–5. doi : 10.1097/ALN.0b013e3181672668 . PMID  18362615.
  19. ^ Ziakas A, Gavrilidis S, Souliou E, Giannoglou G, Stiliadis I, Karvounis H, Efthimiadis G, Mochlas S, Vayona MA, Hatzitolios A, Savopoulos C, Pidonia I, Parharidis G (2009). "La ceruloplasmina es un mejor predictor del pronóstico a largo plazo en comparación con el fibrinógeno, la PCR y la IL-6 en pacientes con angina inestable grave". Angiología . 60 (1): 50–9. doi :10.1177/0003319708314249. PMID  18388036. S2CID  843454.
  20. ^ Lutsenko S, Gupta A, Burkhead JL, Zuzel V (agosto de 2008). "Multitarea celular: el papel dual de las Cu-ATPases humanas en la administración de cofactores y el equilibrio intracelular del cobre". Archivos de bioquímica y biofísica . 476 (1): 22–32. doi :10.1016/j.abb.2008.05.005. PMC 2556376. PMID  18534184 . 
  21. ^ Wolf TL, Kotun J, Meador-Woodruff JH (septiembre de 2006). "Actividad plasmática de cobre, hierro, ceruloplasmina y ferroxidasa en la esquizofrenia". Schizophrenia Research . 86 (1–3): 167–71. doi :10.1016/j.schres.2006.05.027. PMID  16842975. S2CID  38267889.
  22. ^ Virit O, Selek S, Bulut M, Savas HA, Celik H, Erel O, Herken H (2008). "Los niveles elevados de ceruloplasmina se asocian con el trastorno obsesivo compulsivo: un estudio de casos y controles". Behavioral and Brain Functions . 4 : 52. doi : 10.1186/1744-9081-4-52 . PMC 2596773 . PMID  19017404. 

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