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Fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato

El fosfatidilinositol (3,4,5)-trifosfato ( PtdIns(3,4,5) P 3 ), abreviado PIP 3 , es el producto de la fosforilación del fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfato (PIP 2 ) por parte de las fosfoinosítido 3-quinasas de clase I (PI 3-quinasas) . Es un fosfolípido que reside en la membrana plasmática.

Descubrimiento

En 1988, Lewis C. Cantley publicó un artículo en el que describía el descubrimiento de un nuevo tipo de fosfoinosítido quinasa con la capacidad sin precedentes de fosforilar la posición 3' del anillo de inositol, lo que da como resultado la formación de fosfatidilinositol-3-fosfato (PI3P). [1] Trabajando de forma independiente, Alexis Traynor-Kaplan y sus colaboradores publicaron un artículo que demostraba que un nuevo lípido, el fosfatidilinositol 3,4,5 trifosfato (PIP3), se produce de forma natural en los neutrófilos humanos con niveles que aumentaron rápidamente después de la estimulación fisiológica con péptidos quimiotácticos. [2] Estudios posteriores demostraron que in vivo la enzima identificada originalmente por el grupo de Cantley prefiere PtdIns(4,5)P2 como sustrato, produciendo el producto PIP3. [3]

Función

La PIP 3 funciona para activar los componentes de señalización descendente, siendo el más notable la proteína quinasa Akt , que activa las vías de señalización anabólica descendentes necesarias para el crecimiento y la supervivencia celular. [4]

PtdIns(3,4,5) P 3 es desfosforilado por la fosfatasa PTEN en la posición 3, generando PI(4,5)P 2 , y por SHIPs (fosfatasa de inositol que contiene SH2) en la posición 5' del anillo de inositol , produciendo PI(3,4)P 2 . [5]

El dominio PH de varias proteínas se une a PtdIns(3,4,5) P 3 . Entre estas proteínas se incluyen Akt/PKB , [6] PDPK1 , [7] Btk 1 y ARNO . [8]

Funciones en el sistema nervioso

La PIP3 desempeña un papel fundamental fuera del citosol, en particular en la terminal postsináptica de las células del hipocampo. En este caso, la PIP3 se ha visto implicada en la regulación del fortalecimiento sináptico y la expresión de AMPA, lo que contribuye a la potenciación a largo plazo . Además, la supresión de la PIP3 altera la expresión normal de AMPA en la membrana neuronal y, en cambio, conduce a la acumulación de AMPA en las espinas dendríticas, que suele estar asociada a la depresión sináptica. [9]

PIP3 interactúa con proteínas para mediar la plasticidad sináptica . De estas proteínas, se ha demostrado que Phldb2 interactúa con PIP3 para inducir y mantener la potenciación a largo plazo. En ausencia de dicha interacción, la consolidación de la memoria se ve afectada. [10]

Referencias

  1. ^ Whitman M, Downes CP, Keeler M, Keller T, Cantley L (abril de 1988). "La fosfatidilinositol quinasa de tipo I produce un nuevo fosfolípido de inositol, el fosfatidilinositol-3-fosfato". Nature . 332 (6165): 644–6. Bibcode :1988Natur.332..644W. doi :10.1038/332644a0. PMID  2833705. S2CID  4326568.
  2. ^ Traynor-Kaplan AE, Harris AL, Thompson BL, Taylor P, Sklar LA (julio de 1988). "Un fosfolípido que contiene tetrakisfosfato de inositol en neutrófilos activados". Nature . 334 (6180): 353–6. Bibcode :1988Natur.334..353T. doi :10.1038/334353a0. PMID  3393226. S2CID  4263472.
  3. ^ Auger KR, Serunian LA, Soltoff SP, Libby P, Cantley LC (abril de 1989). "La fosforilación de tirosina dependiente de PDGF estimula la producción de nuevos polifosfoinosítidos en células intactas". Cell . 57 (1): 167–75. doi :10.1016/0092-8674(89)90182-7. PMID  2467744. S2CID  22154860.
  4. ^ Ma, Qi; Zhu, Chongzhuo; Zhang, Weilin; Ta, Na; Zhang, Rong; Liu, Lei; Feng, Du; Cheng, Heping; Liu, Junling; Chen, Quan (enero de 2019). "La proteína de unión a PIP3 mitocondrial FUNDC2 apoya la supervivencia plaquetaria a través de la vía de señalización AKT". Muerte celular y diferenciación . 26 (2): 321–331. doi :10.1038/s41418-018-0121-8. ISSN  1476-5403. PMC 6329745 . PMID  29786068. 
  5. ^ Qi, Yanmei; Liu, Jie; Chao, Joshua; Greer, Peter A.; Li, Shaohua (7 de septiembre de 2020). "PTEN desfosforila Abi1 para promover la morfogénesis epitelial". Revista de biología celular . 219 (9). doi :10.1083/jcb.201910041. ISSN  1540-8140. PMC 7480098 . PMID  32673396. 
  6. ^ Eramo, Matthew J.; Mitchell, Christina A. (febrero de 2016). "Regulación de la señalización de PtdIns(3,4,5)P3/Akt por las 5-fosfatasas de polifosfato de inositol" (PDF) . Biochemical Society Transactions . 44 (1): 240–252. doi :10.1042/BST20150214. ISSN  1470-8752. PMID  26862211.
  7. ^ Gagliardi, Paolo Armando; Puliafito, Alberto; Primo, Luca (febrero de 2018). "PDK1: En la encrucijada de las vías de señalización del cáncer". Seminarios en biología del cáncer . 48 : 27–35. doi :10.1016/j.semcancer.2017.04.014. ISSN  1096-3650. PMID  28473254.
  8. ^ Venkateswarlu, Kanamarlapudi; Oatey, Paru B.; Tavaré, Jeremy M.; Cullen, Peter J. (abril de 1998). "La translocación dependiente de insulina de ARNO a la membrana plasmática de los adipocitos requiere fosfatidilinositol 3-quinasa". Current Biology . 8 (8): 463–466. Bibcode :1998CBio....8..463V. doi : 10.1016/s0960-9822(98)70181-2 . ISSN  0960-9822. PMID  9550703. S2CID  12974067.
  9. ^ Arendt, Kristin L.; Royo, María; Fernández-Monreal, Mónica; Knafo, Shira; Petrok, Cortney N.; Martens, Jeffrey R.; Esteban, José A. (enero 2010). "PIP3 controla la función sináptica manteniendo la agrupación de receptores AMPA en la membrana postsináptica". Neurociencia de la Naturaleza . 13 (1): 36–44. doi :10.1038/nn.2462. ISSN  1546-1726. PMC 2810846 . PMID  20010819. 
  10. ^ Xie, Min-Jue; Ishikawa, Yasuyuki; Yagi, Hideshi; Iguchi, Tokuichi; Oka, Yuichiro; Kuroda, Kazuki; Iwata, Keiko; Kiyonari, Hiroshi; Matsuda, Shinji; Matsuzaki, Hideo; Yuzaki, Michisuke (13 de marzo de 2019). "PIP3-Phldb2 es crucial para la regulación por LTP de la densidad sináptica de los receptores NMDA y AMPA y el recambio de PSD95". Scientific Reports . 9 (1): 4305. Bibcode :2019NatSR...9.4305X. doi :10.1038/s41598-019-40838-6. ISSN  2045-2322. PMC 6416313 . PMID  30867511.