K252b es un inhibidor de la ectoproteína quinasa que interviene en la eliminación de los efectos de los factores de crecimiento nervioso en las neuronas del sistema neuronal periférico (SNP) y de las células PC12 . Cuando está presente en concentraciones muy bajas, prolonga la supervivencia de las neuronas del hipocampo, del tabique y de la corteza privadas de glucosa. [2]
K252b está relacionado con K252a y estaurosporina , que son alcaloides de bajo peso molecular. [3] La estaurosporina se descubrió en 1977 durante la detección de alcaloides microbianos mediante métodos de detección química. K252 se descubrió en 1986 como un producto indolocarbazol natural relacionado. En 2007, se descubrió que K252b tenía un efecto inhibidor sobre la proteína quinasa micobacteriana PknB. Esta es una proteína transmembrana similar a un receptor. El gen PknB se puede encontrar en todos los genomas micobacterianos conocidos. La estaurosporina y K252a tienen efectos inhibidores sobre el crecimiento de Mycobacterium tuberculosis , pero K252b no inhibió el crecimiento bacteriano.
El metabolismo de K252b, una molécula orgánica compleja, es causado por interacciones entre la molécula y varias vías metabólicas en diferentes organismos vivos, [4] entre estos organismos se encuentran los microorganismos y los animales.
K252b controla la formación de neuritas al inhibir el crecimiento de neuritas de las células PC12 inducido por el factor de crecimiento nervioso (NGF) . [5] [6] Esta inhibición depende de la dosis, y las concentraciones más altas de K252b conducen a una mayor inhibición del crecimiento de neuritas inducido por NGF. El mecanismo exacto de la inhibición de K252b del crecimiento de neuritas inducido por NGF aún se desconoce en gran medida. [5] [6]
La aplicación continua de K252b también inhibe de forma dependiente de la dosis la formación de sinapsis en las neuronas corticales cultivadas de cerebros de ratas, y las dosis más altas dan como resultado una mayor inhibición. K252b hace esto al suprimir la fosforilación de los dominios extracelulares de las proteínas, principalmente la proteína asociada a microtúbulos (MAP) 1B es sensible a los efectos inhibidores de K252b. [7] Además, la aplicación de K252b causa una caída significativa en la frecuencia de activación sincrónica de las neuronas corticales cultivadas de ratas. [7]
La K252b inhibe la respuesta inmunitaria de los mastocitos y de los basófilos humanos de varias maneras. Se ha especulado que la inhibición de la respuesta inmunitaria de los mastocitos y de los basófilos humanos por la participación de la ectoquinasa K252b en la señalización mediada por el receptor de IgE funciona como un supresor de las reacciones alérgicas agudas . [8] La inhibición de la K252b depende de la dosis, y las concentraciones más altas de K252b dan como resultado una mayor inhibición. El papel de la K252b en la supresión de la respuesta inmunitaria radica principalmente en prevenir el aumento del Ca 2+ citosólico y prevenir la desgranulación y la liberación de histamina en los mastocitos y los basófilos humanos. [8]
K252b inhibe el aumento de la concentración citosólica de Ca 2+ . K252b hace esto inhibiendo la entrada de Ca 2+ desde el líquido extracelular y la liberación de Ca 2+ desde el almacenamiento intracelular, evitando así el aumento de la concentración citosólica de Ca 2+ , que es un paso esencial en el proceso de activación de la respuesta inmune de los mastocitos y las células basófilas humanas. [8]
K252b inhibe la liberación de histamina de los basófilos y mastocitos inducida tanto por Ag como por BA3. Además, K252b inhibe de forma dosis-dependiente la liberación de β-hexosaminidasa inducida por Ag. [8] K252b también inhibe la desgranulación de los mastocitos mediada por el receptor de IgE, en este proceso K252b actúa en una etapa muy temprana de la estimulación mediada por el receptor de IgE, lo que según Teshima et al. significa que el objetivo de K252b es probablemente una molécula de señalización temprana activa en el proceso de mediación del receptor de IgE. [8] K252b también suprime la liberación de histamina mediada por el receptor de IgE y, en menor medida, también la liberación de histamina mediada por 150 nM de TPA en los mastocitos y las células basófilas humanas. La desgranulación es, como el aumento de la concentración de Ca 2+ citosólico , un paso esencial en la activación de la respuesta inmunitaria de los mastocitos y las células basófilas humanas. [8]
Se ha demostrado que el K252b tiene una mayor eficacia en dosis más altas, lo que hace que sus procesos inhibidores dependan de la dosis. [5] [7] [8] Dado que el K252b no permea la membrana celular de las células sobre las que actúa, debido a su naturaleza hidrófila, el K252b generalmente tiene una baja citotoxicidad y deja menos daño citotóxico que sus análogos que permean la membrana como el K252a. [5] [7] [8]
Se ha demostrado que K252b inhibe por completo el crecimiento de neuritas inducido por NGF en concentraciones de 300 nM, mientras que concentraciones de K252b de 100 nM o menos dan como resultado una inhibición parcial. [5]
Se informó que el CC 50 fue inferior a 40 μM contra el macrófago murino J774A.1 medido mediante el ensayo AlamarBlue. [9]
El K252b es una molécula grande que pertenece a la categoría de los indolocarbazoles. El K252b se parece mucho a otro indolocarbazol: el K252a. La diferencia entre estos dos es que el K252b posee un grupo de ácido carboxílico , mientras que el K252a tiene un éster. Esta diferencia hace que el K252b sea mucho más hidrófobo que el K252a; el coeficiente de partición para el K252b es 4,4:1 (org:aq) y 15,6:1 para el K252a2. [4] Esta diferencia en la hidrofilicidad tiene un impacto en la absorción y concentración del K252b en las células. El K252b es absorbido de forma reversible por las células PC12 y Sf9, mientras que el K252a es absorbido de forma irreversible en una concentración más alta. [4]
Una forma de sintetizar K252b sería sintetizar primero K252a y luego hacer reaccionar K252a con una base fuerte. K252a se ha sintetizado en muchos artículos, [10] pero aún no se conoce una ruta para sintetizar directamente K252b.
K252b inhibe los receptores de tirosina quinasa y los efectos tróficos a largo plazo de NT-3 y BDNF en concentraciones superiores a 100 nM. [11] En concentraciones inferiores a 100 nM, estimula los efectos tróficos de NT-3. [11]