Jan Karlseder (nacido el 28 de septiembre de 1968 en Innsbruck ), biólogo molecular austríaco, es el director científico [1] y vicepresidente sénior del Instituto Salk de Estudios Biológicos. También es profesor del Laboratorio de Biología Molecular y Celular, director del Centro Paul F. Glenn de Investigación sobre Biología del Envejecimiento [2] y titular de la Cátedra Donald y Darlene Shiley del Instituto Salk de Estudios Biológicos .
Karlseder obtuvo su maestría y su doctorado en la Universidad de Viena . En 1996, se unió al laboratorio de Titia de Lange en la Universidad Rockefeller de la ciudad de Nueva York para realizar una formación posdoctoral. En 2002 se convirtió en miembro del cuerpo docente del Instituto Salk de Estudios Biológicos. [ cita requerida ]
Karlseder descubrió que la disfunción de los telómeros desempeña un papel en el síndrome de Werner , una enfermedad de envejecimiento prematuro asociada con la aparición temprana de cáncer. La helicasa WRN , que está mutada en pacientes con síndrome de Werner, es necesaria para la replicación eficiente de la cadena G telomérica. [3] Sin WRN, la replicación de la cadena rezagada con frecuencia se detiene en los telómeros, lo que lleva a la pérdida de uno de los telómeros hermanos durante la replicación y la división celular . Esta pérdida de telómeros a su vez puede conducir a fusiones de extremo a extremo de telómeros, ciclos de rotura de puentes de fusión e inestabilidad del genoma , que es responsable de la mayor incidencia de cáncer en individuos con síndrome de Werner. [4] Continuó demostrando que después de la replicación del ADN, los telómeros son reconocidos por la maquinaria de daño del ADN intracelular . [5] Este evento aparentemente paradójico resultó ser esencial para reclutar la maquinaria que establece la protección en los extremos de los cromosomas , donde la maquinaria de recombinación homóloga actúa para formar una estructura resistente a las nucleasas y a la reparación de daños . [6]
El trabajo de Karlseder sobre la elección de la vía de reparación del ADN condujo al descubrimiento de la microproteína CYREN, que inhibe la unión de extremos no homólogos propensos a errores durante las fases S y G2 del ciclo celular , promoviendo así la reparación de roturas de ADN por la maquinaria de recombinación homóloga libre de errores . [7]
Karlseder descubrió que el paro mitótico conduce a la desprotección de los telómeros, lo que desencadena una respuesta de estrés que lleva a la muerte de las células que no pueden completar la mitosis . Demostró que este proceso está en juego durante la crisis replicativa, donde los telómeros fusionados desencadenan el paro mitótico y, a su vez, la muerte celular en uno o dos ciclos celulares. [8] [9]
El trabajo de Karlseder sobre el mantenimiento de telómeros basado en la recombinación (ALT) reveló que las señales de daño constitutivo provenientes del acortamiento de los telómeros regulan negativamente la síntesis de histonas , lo que conduce a cambios en la disponibilidad de nucleosomas y la expresión de chaperonas de histonas. [10] Esto condujo al descubrimiento de que el estancamiento de la horquilla de replicación en los telómeros juega un papel importante en la activación de ALT. [11]
Descubrió que la muerte celular en crisis replicativa es ejecutada por la maquinaria de autofagia . La supresión de la autofagia permitió que las células evitaran la crisis y continuaran proliferando con telómeros extremadamente cortos, acumulando altos niveles de inestabilidad genómica, lo que indica que la autofagia es un potente supresor tumoral durante las primeras etapas de la iniciación del cáncer. [12]
El trabajo de Karlseder sobre la conexión de la disfunción de los telómeros con la inflamación y la muerte celular durante la crisis replicativa identificó a ZBP1 como un nuevo regulador de la maquinaria innata de detección del ARN. Descubrió que las células en crisis replicativa utilizan la transcripción telomérica TERRA como mensajero para detectar telómeros críticamente cortos. TERRA se asocia con el sensor de ARN innato ZBP1, que a su vez forma filamentos en la membrana externa mitocondrial, donde activa su adaptador MAVS , lo que resulta en una amplificación de una respuesta inflamatoria de interferón tipo 1. Karlseder descubrió así una nueva vía supresora de tumores, que elimina las células envejecidas con telómeros críticamente cortos, que serían propensas a la transformación cancerosa. [13]