J. William Harbour es un oftalmólogo, oncólogo ocular e investigador del cáncer estadounidense. Es presidente del Departamento de Oftalmología del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas. Anteriormente se desempeñó como vicepresidente y director de oncología ocular en el Bascom Palmer Eye Institute y director asociado de ciencias básicas en el Sylvester Comprehensive Cancer Center de la Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami .
La práctica clínica de Harbour se centra en los tumores intraoculares, incluidos el melanoma uveal (ocular), el retinoblastoma, el linfoma y otras neoplasias. Su campo de investigación incluye la genética y la genómica del cáncer, con un enfoque en los biomarcadores de pronóstico, los mecanismos de metástasis y las terapias moleculares dirigidas. Ha impartido más de 300 conferencias científicas invitadas y ha publicado más de 200 artículos científicos revisados por pares y capítulos de libros. Harbour fundó el Servicio de Oncología Ocular en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis , donde fue Profesor Distinguido Paul A. Cibis de Oftalmología y Ciencias Visuales. [1] [2] [3]
Harbour es oriundo de Dallas , Texas. Se graduó en la escuela secundaria Hillcrest y obtuvo su título universitario en bioquímica en la Universidad Texas A&M , donde se graduó. Luego, Harbour asistió a la facultad de medicina en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore , Maryland, donde desarrolló un gran interés en la biología del cáncer. Completó la facultad de medicina en 1990, seguida de una residencia en oftalmología en el Wills Eye Hospital en Filadelfia , una beca clínica en enfermedades y cirugía vitreorretinianas en el Bascom Palmer Eye Institute y una beca de oncología ocular en la Universidad de California, San Francisco .
Harbour aceptó un puesto como profesor asistente en la Universidad de Washington en St. Louis , donde permaneció durante 16 años y ascendió de rango hasta el título de Profesor Distinguido Paul A. Cibis de Oftalmología, profesor de medicina y profesor de biología celular y fisiología . En 2012, fue reclutado para el Bascom Palmer Eye Institute y Sylvester Comprehensive Cancer Center en la Universidad de Miami como profesor de oftalmología, bioquímica y biología molecular . Se desempeñó como vicepresidente de investigación traslacional, director médico de las unidades de ecografía e investigación clínica y director de oncología ocular en Bascom Palmer, y director asociado de investigación básica en Sylvester. Estableció el programa de becas de oncología ocular Bascom Palmer y se desempeñó como director de becas.
Harbour desarrolló un gran interés por la investigación durante sus años de estudiante en Texas A&M, donde estudió la función de la proteína de cobre ceruloplasmina en el laboratorio del Dr. Edward Harris. Durante la facultad de medicina en Johns Hopkins, fue aceptado en el Programa de Becas de Investigación del Instituto Médico Howard Hughes-Institutos Nacionales de Salud (HHMI-NIH) en Bethesda, Maryland, donde llevó a cabo investigaciones en el laboratorio del Instituto Nacional del Cáncer del Dr. John Minna. Esta investigación dio lugar a un descubrimiento revolucionario publicado en la revista Science en 1988, con Harbour como primer autor. Anteriormente se había pensado que las mutaciones en el gen del retinoblastoma, el primer gen supresor de tumores descubierto, se limitarían al raro cáncer ocular retinoblastoma. Sin embargo, Harbour y coautores demostraron que el gen mutaba comúnmente en una forma común de cáncer de pulmón. Este descubrimiento contribuyó a aumentar el reconocimiento de la vía supresora de tumores del retinoblastoma como un objetivo común de mutación en la gran mayoría de los cánceres humanos. [4]
Cuando Harbour se incorporó a la Universidad de Washington en 1996, realizó un programa de formación de investigación postdoctoral de tres años en oncología molecular, que dio como resultado una publicación como primer autor en la revista Cell que mostraba que la proteína del retinoblastoma está regulada por eventos sucesivos de fosforilación. Este descubrimiento fue corroborado posteriormente por cristalografía de proteínas y otras líneas de investigación y ha ayudado a explicar cómo algunas células cancerosas inactivan la proteína del retinoblastoma por fosforilación en lugar de mutación. [5]
A principios de los años 2000, la investigación de Harbour se centró en el melanoma uveal, en el que descubrió un perfil de expresión genética que predecía con gran precisión cuáles de estos cánceres permanecerían localizados en el ojo (perfil de clase 1) y cuáles harían metástasis (perfil de clase 2). Basándose en este descubrimiento, su grupo desarrolló una prueba de pronóstico clínico de gran precisión con un alto rendimiento técnico y precisión pronóstica. La precisión pronóstica de la prueba se validó en el mayor estudio de validación prospectivo multicéntrico de este tipo realizado hasta ahora en el campo de la oncología ocular. Este estudio también demostró la superioridad pronóstica de la prueba del perfil de expresión genética sobre las características clínicas tradicionales utilizadas en la clasificación TNM, así como el estado del cromosoma 3, ninguno de los cuales proporcionó información pronóstica que fuera independiente de la prueba del perfil de expresión genética. [6]
Posteriormente, la prueba se presentó en un artículo de primera plana en The New York Times , [7] en un segmento en CBS News Sunday Morning y otros medios de comunicación, y se licenció a Castle Biosciences, Inc., que proporciona la prueba para uso clínico bajo el nombre comercial DecisionDx-UM .
En 2010, Harbour fue el primer autor de un artículo de referencia en la revista Science en el que se describían mutaciones frecuentes en el gen supresor de tumores BAP1 en el melanoma uveal. Estas mutaciones estaban fuertemente asociadas con la metástasis, lo que abrió una nueva vía de investigación sobre la causa de la metástasis en este cáncer. [8]
En 2012, el laboratorio de Harbour descubrió que los inhibidores de la histona desacetilasa pueden reutilizarse para tratar también el melanoma uveal revirtiendo el perfil de clase 2 de alto riesgo. Posteriormente, este descubrimiento formó la base para un ensayo clínico innovador en el Bascom Palmer Eye Institute y el Sylvester Comprehensive Cancer Center para evaluar el uso del inhibidor de la histona desacetilasa Vorinostat en pacientes con melanoma uveal de alto riesgo. [9]
En 2013, Harbour fue el primer autor de otro artículo de referencia en la revista Nature Genetics, en el que se describen mutaciones frecuentes en el factor de empalme SF3B1 en el melanoma uveal. A diferencia de BAP1, las mutaciones en SF3B1 se asociaron con un mejor pronóstico clínico. [10]
En 2016, el laboratorio de Harbour descubrió que el antígeno PRAME del cáncer de testículo es otro biomarcador pronóstico en el melanoma uveal. Se demostró que tanto los melanomas uveales de clase 1 como de clase 2 que expresan PRAME tienen un peor pronóstico, pero estos tumores también pueden ser objeto de inmunoterapia dirigida contra PRAME . [11]
En 2018, el laboratorio de Harbour informó sobre el mayor número de melanomas uveales analizados hasta la fecha con secuenciación de última generación. En este informe en Nature Communications , crearon un proceso bioinformático personalizado que detectó el doble de mutaciones de BAP1 que los métodos anteriores, descubrieron nuevas mutaciones impulsoras en los factores de empalme SF3A1, SRSF2, SRSF7 y RBM10, y utilizaron nuevos algoritmos de clonalidad para revelar que todas las aberraciones genómicas canónicas en el melanoma uveal ocurren relativamente temprano en la evolución del tumor. [12]
En 2020, el laboratorio de Harbour fue el primero en publicar datos de secuenciación de células individuales en el melanoma uveal, lo que muestra una complejidad evolutiva y microambiental no reconocida previamente en los tumores primarios y metastásicos. También descubrieron que LAG3 es la molécula de punto de control predominante en este cáncer, lo que abre nuevas posibilidades para la inmunoterapia en pacientes con melanoma uveal. [13]
Harbour recibió una subvención de 2,5 millones de dólares del NCI (Instituto Nacional del Cáncer) titulada "Pruebas predictivas moleculares en melanoma uveal", que involucrará a aproximadamente 30 centros en los EE. UU. y Canadá, y se espera que se inscriban aproximadamente la mitad de los pacientes diagnosticados anualmente con melanoma ocular en los EE. UU. [14]
En 2005, Harbour recibió el Premio Cogan de la Asociación para la Investigación en Visión y Oftalmología (ARVO), en reconocimiento al investigador joven más prometedor en ciencias de la visión a nivel mundial. En 2008, recibió el Premio Rosenthal de la Sociedad de la Mácula para una "persona menor de 50 años cuyo trabajo promete un avance notable en el tratamiento clínico de los trastornos oculares". En 2012, recibió el Premio al Logro Sénior de la Academia Estadounidense de Oftalmología. En 2013, recibió el Premio Shaler Richardson, MD Service to Medicine de la Sociedad de Oftalmología de Florida por "contribución personal a la atención de calidad al paciente mediante la colaboración e integración de la oftalmología en la profesión médica a nivel nacional". En 2014, recibió el Premio Paul Henkind Memorial de la Sociedad de la Mácula por la investigación destacada en retina. En 2015, recibió el Premio Global Kayser de la Fundación de Investigación de la Retina por "avances en la investigación genética y genómica".
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