La isomerización de epóxidos promovida por bases es la conversión de epóxidos de alquilo en productos de anillo abierto mediante la acción de una base fuerte . Las isomerizaciones de este tipo se utilizan con mayor frecuencia para sintetizar alcoholes alílicos , aunque también son posibles otros productos. [1]
En presencia de bases de amida de litio o aluminio , los epóxidos pueden abrirse para dar los alcoholes alílicos correspondientes . La eliminación de un protón adyacente al epóxido, la eliminación y la neutralización del alcóxido resultante conducen a productos de alcohol alílico sintéticamente útiles. En reacciones de epóxidos quirales , no racémicos, la configuración del producto de alcohol alílico coincide con la del sustrato de epóxido en el carbono cuyo enlace C–O no se rompe (el carbono con asterisco a continuación). Además de la β-eliminación, son posibles otras reacciones [2] [3] , ya que la metalación del anillo de epóxido puede tener lugar de forma competitiva. Las eliminaciones vinílogas son posibles cuando el sustrato de epóxido se sustituye con grupos vinilo o dienilo. [4] Los sistemas no restringidos tienden a formar dobles enlaces trans , ya que se evitan interacciones significativas de no enlace en el estado de transición para la formación de productos trans (véase la ecuación (2) a continuación). Las condiciones fuertemente básicas requeridas para la mayoría de las isomerizaciones de este tipo representan la principal desventaja de la reacción.
(1)
La isomerización de epóxidos a alcoholes alílicos en condiciones fuertemente básicas se produce mediante un proceso de β-eliminación. Se ha propuesto un modelo que invoca un complejo inicial entre la base de amida de litio y el epóxido. [5] La escisión concertada del enlace C-O y la desprotonación se producen a través de un estado de transición syn para dar un alcóxido alílico, que se protona durante el procesamiento. La desprotonación ocurre típicamente en la existencia en el estado de transición para la formación del doble enlace cis .
(2)
Otros procesos pueden tener lugar de forma competitiva en condiciones básicas, en particular cuando la β-eliminación es lenta o no es posible. [6] Estas vías probablemente comienzan con la litiación de un carbono en el anillo de epóxido, seguida de una α-eliminación para producir un intermedio de carbeno . La migración de 1,2-hidrógeno conduce a cetonas , [2] mientras que la inserción intramolecular de C–H produce alcoholes cíclicos con la formación de un nuevo enlace carbono-carbono. [3](3)
En muchos casos, cuando se utiliza hexametilfosforamida (HMPA) como aditivo con bases de amida de litio, aumenta la selectividad para la formación de alcoholes alílicos. Se cree que estas reacciones se producen mediante la eliminación de E2 . [7]
Las bases de amida quirales se pueden utilizar en cantidades catalíticas para isomerizar epóxidos meso en alcoholes alílicos quirales con alta enantioselectividad. [8]
(4)
Los epóxidos terminales sufren la limitación de que puede producirse una adición nucleofílica competitiva de la base al carbono del epóxido no sustituido. Sin embargo, se han utilizado bases no nucleofílicas, impedidas estéricamente, para isomerizar epóxidos terminales con éxito. [9](5)
Los epóxidos disustituidos acíclicos sufren desprotonación en el sitio menos sustituido (a menos que se pueda formar un doble enlace conjugado; ver ecuación (9) a continuación) con alta selectividad para dobles enlaces trans . [10]
(6)
Los anillos de cinco y seis miembros que contienen epóxidos producen alcoholes alílicos tras el tratamiento con bases de amida; sin embargo, las reacciones de los epóxidos de anillo medio pueden complicarse por la inserción transanular competitiva de C–H o la formación de cetonas. [11]
(7)
Los epóxidos trisustituidos no sufren fácilmente metalación en el anillo. Como resultado, los alcoholes alílicos se forman a partir de estos sustratos sin transformaciones carbenoides competitivas. El uso de bases de amida de aluminio voluminosas facilita la eliminación en el sustituyente cis a hidrógeno, que se produce a partir del complejo epóxido-base menos impedido estéricamente.
(8)
Los epóxidos insaturados adecuadamente sustituidos pueden sufrir una eliminación viníloga, lo que conduce a alcoholes alílicos conjugados. Los epóxidos vinílicos sustituidos sufren una eliminación 1,4 en algunos casos, pero no en todos; sin embargo, los epóxidos con insaturación β se eliminan limpiamente para dar lugar a alcoholes alílicos conjugados. [4]
(9)
Las amidas de litio se preparan generalmente en el laboratorio mediante la adición de una solución titulada de n -butillitio en hexanos a una solución de la amina en éter. Se requieren material de vidrio seco y una atmósfera inerte para estas reacciones. Alternativamente, las amidas de litio se pueden preparar mediante la acción directa del litio sobre la amina correspondiente. Las temperaturas típicas para las reacciones de isomerización que emplean amidas de litio están entre 0 °C y reflujo (las mezclas de disolventes de éter/hexano derivadas de la síntesis de la amida de litio se utilizan generalmente directamente para las reacciones de isomerización). Se emplea un exceso de la base para tener en cuenta las impurezas que consumen la base y la reacción de la base con el disolvente de éter . Se debe tener cuidado cuando se añade HMPA a las reacciones de amida de litio, ya que es un carcinógeno animal conocido .
También se pueden utilizar reactivos de organolitio , pero se requieren temperaturas más bajas para evitar la descomposición de la base. Estas reacciones se realizan con mayor frecuencia en hexanos.
Las amidas de aluminio, que son más voluminosas y a veces más selectivas que las amidas de litio, se preparan a partir de las amidas de litio correspondientes y cloruro de dietilaluminio . Las reacciones se llevan a cabo normalmente a 0 °C en una atmósfera inerte, con benceno como disolvente.
(10)
Se añadió gota a gota a 0° una solución de 1 eq de cloruro de dietilaluminio en benceno a una solución de 1 eq de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina de litio preparada de la manera habitual en benceno. La suspensión resultante se agitó durante 30 minutos y se utilizó inmediatamente. A una mezcla agitada de 0,004 moles de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina de dietilaluminio en 10 mL de benceno a 0 °C se añadió gota a gota durante 5 minutos una solución de 0,18 g (0,001 moles) de epóxido en 3 mL de benceno. La mezcla se agitó a 0 °C hasta que el análisis indicó la ausencia de material de partida. La reacción se extinguió mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N helado . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con éter. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa (R f 0,22 en éter-hexano 1:2) para dar 99% de ( E )-2-ciclododecenol: IR (puro) 3330–3370, 1465, 1450, 970 cm −1 ; RMN (CCl 4 ) δ 3,73–4,20 (1, m), 4,97–5,82 (2, m); espectro de masas (m/z) 182 (16), 164 (13), 139 (32), 125 (46) y 98 (100). [12]