La Iniciativa de Salud de la Mujer ( WHI , por sus siglas en inglés) fue una serie de estudios clínicos iniciados por los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (NIH, por sus siglas en inglés) en 1991, para abordar los principales problemas de salud que causaban morbilidad y mortalidad en mujeres posmenopáusicas. Consistía en tres ensayos clínicos (EC) y un estudio observacional (ES). En particular, se diseñaron y financiaron ensayos controlados aleatorizados que abordaron las enfermedades cardiovasculares , el cáncer y la osteoporosis . [ cita requerida ]
En su totalidad, el WHI inscribió a más de 160.000 mujeres posmenopáusicas de 50 a 79 años (en el momento de la inscripción al estudio) durante 15 años, lo que lo convierte en uno de los estudios de prevención más grandes de EE. UU. de su tipo, con un presupuesto de $625 millones. [1] Un análisis de 2014 calculó un retorno económico neto de la inversión de $37.1 mil millones solo para el brazo de estrógeno más progestina del ensayo hormonal del estudio, lo que proporciona un argumento sólido para el uso continuo de esta variedad de estudio poblacional grande financiado con fondos públicos. [2] [3] En los años posteriores al WHI, los estudios han demostrado una disminución en las tasas de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas, atribuida a la disminución en el uso de la terapia de reemplazo hormonal. [4]
Sin embargo, la interpretación inicial y la comunicación sobre los hallazgos de los estudios han sido criticadas por no aclarar que los estudios estaban ponderados hacia mujeres que ya tenían 60 años o más (edad promedio 63). [5] Esto significa que las mujeres de 50 años, que tienden a ser más saludables y tienen más síntomas menopáusicos, estaban subrepresentadas. [5] La terapia hormonal sistémica ha disminuido drásticamente entre las mujeres estadounidenses desde que se publicaron los resultados de la WHI. [6]
En la década de 1980, se hizo evidente que la investigación biomédica anterior se había centrado desproporcionadamente en los hombres blancos, descuidando a menudo los estudios de prevención y tratamiento de enfermedades que son exclusivas o más comunes en las mujeres y las minorías. En 1985, el Grupo de Trabajo del Servicio de Salud Pública sobre Asuntos de Salud de la Mujer emitió recomendaciones para que se ampliara la investigación biomédica y conductual para incluir enfermedades y afecciones identificadas entre las mujeres de todos los grupos de edad. En 1986, el NIH emitió recomendaciones para que se incluyera a las mujeres en todos los estudios de investigación. Para promover aún más el estudio de las mujeres, en 1990, el NIH creó la Oficina de Investigación sobre la Salud de la Mujer. [ cita requerida ]
Sin embargo, en 1990, la Oficina General de Contabilidad (GAO, por sus siglas en inglés), a pedido del grupo parlamentario sobre cuestiones de la mujer, publicó un informe en el que se afirmaba que esta política del NIH no se estaba aplicando adecuadamente a las solicitudes de subvenciones para investigación. Como consecuencia, a partir de 1991, el NIH reforzó la política para exigir, en lugar de recomendar, la inclusión de mujeres en la investigación clínica (cuando fuera apropiado) a fin de obtener financiación. [7]
Fueron estos cambios en las actitudes sociales y políticas hacia la investigación en salud de la mujer, además de la demostración de que un estudio de esa magnitud no sólo era factible, sino que podía realizarse económicamente, lo que dio origen a la WHI. [ cita requerida ]
Entre las mujeres posmenopáusicas, las enfermedades cardiovasculares, el cáncer y la osteoporosis son las principales causas de morbilidad y mortalidad, así como de deterioro de la calidad de vida. Entre las mujeres de todos los grupos de edad, el cáncer y las enfermedades cardiovasculares son las principales causas de mortalidad. [8] [9] A medida que la incidencia de estas enfermedades aumenta según la edad, las mujeres mayores de 50 años soportan gran parte de la carga de morbilidad. [ cita requerida ]
Se ha aceptado en general que la deficiencia de estrógenos posmenopáusica puede desempeñar un papel en estas morbilidades y que las intervenciones dietéticas, conductuales y farmacológicas pueden prevenir su desarrollo. Sin embargo, estos hallazgos se identificaron sobre la base de estudios observacionales epidemiológicos únicamente. Tales intervenciones requerirían pruebas mediante ensayos clínicos antes de que, junto con su gama completa de riesgos y beneficios, puedan usarse como base para establecer políticas de salud pública y crear pautas de prevención. [ cita requerida ]
Sin embargo, existían preocupaciones sobre la viabilidad de un ensayo clínico tan complejo entre participantes de este grupo demográfico de mujeres mayores, en particular con respecto al reclutamiento suficiente y la adherencia a los regímenes de dieta y tratamiento hormonal. [ cita requerida ]
En 1987, el NIH financió la Intervención de Estrógeno/Progestina Postmenopáusica (PEPI). El ensayo siguió a 875 mujeres que se sometieron a un tratamiento con estrógeno, estrógeno y progestina, o placebo, y —incluso bastante temprano en el estudio— demostró tanto el reclutamiento exitoso como la retención/adherencia de las participantes en un entorno de terapia hormonal (TH). [10] [11] [12] Muchos de los procedimientos operativos de PEPI, incluida la dosificación del fármaco del estudio, se conservaron en el ensayo clínico más amplio WHI-HT. [ cita requerida ]
En 1984, el NIH proporcionó financiación para un estudio de viabilidad relacionado con la adherencia a la dieta, realizado por el Women's Health Trial (WHT). El WHT, que comenzó en 1986 e involucró a 303 mujeres asignadas aleatoriamente a grupos de intervención dietética y de control, arrojó resultados que demostraban un alto grado de adherencia sobre la base de cuestionarios de ingesta de alimentos y hallazgos de laboratorio clínico. [13] [14] El WHT no prosiguió con su ensayo a gran escala, ya que no se le otorgó más financiación del NIH sobre la base de la posible incapacidad del estudio para probar la hipótesis en una cohorte más grande de mujeres. En 1990, sin embargo, se renovó el interés en el impacto de la dieta en el cáncer y las enfermedades cardiovasculares en las mujeres, y un taller conjunto del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) y el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI) concluyó que estaba justificado un ensayo dietético a gran escala, con un enfoque en estas dos enfermedades. [ cita requerida ]
.jpg/1280px-Former_NIH_Director_Bernadine_Healy_(27584865040).jpg)
El 19 de abril de 1991, la Dra. Bernadine Healy , recién nombrada como la primera directora mujer del NIH, anunció su plan para la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI). [15] La planificación para el estudio CT/OS de la WHI comenzó ese año. Con el fin de promover la colaboración interinstitucional y evitar la pérdida de financiación para otros estudios relacionados con la salud de la mujer, se solicitó y obtuvo financiación directamente del Congreso en forma de una partida discreta, con un presupuesto proyectado de 625 millones de dólares durante la duración del estudio de 15 años. [16] [17]
El NIH otorgó el rol de Centro de Coordinación Clínica (CCC) al Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson (FHCRC), ubicado en Seattle, Washington . Las responsabilidades del CCC incluían la coordinación de las 40 clínicas del estudio que eventualmente reclutarían mujeres en todo el país, así como asegurar su adhesión constante al diseño y las pautas del estudio. [ cita requerida ]
En 1991, se formaron grupos de trabajo para determinar el plan de estudio tanto para los ensayos clínicos (EC) como para el estudio observacional (ES). Estos grupos incluían expertos de diversos campos de la medicina, la salud pública y el diseño de ensayos clínicos, tanto dentro como fuera de los NIH. [ cita requerida ]
Dada la complejidad del estudio WHI, tanto en términos de la cantidad de intervenciones y resultados estudiados, como de la cantidad y distribución geográfica de los participantes y centros clínicos, se requirió una orquestación cuidadosa. Para ello, el WHI mantuvo una estructura organizativa cuidadosamente diseñada, junto con comités específicos de gobernanza y ciencia y canales de comunicación para que el personal y los investigadores resolvieran las preguntas relacionadas con el estudio e intercambiaran información. Como el estudio se lanzó simultáneamente con las primeras etapas de la conectividad moderna a Internet , los centros del estudio tuvieron que recibir equipos informáticos y de red para conectarse a la red WHI; el correo electrónico alojado en el WHI facilitó el intercambio eficiente de información entre el personal y los científicos, así como la transferencia de datos relacionados con el estudio. [ cita requerida ]
El lanzamiento del estudio se llevó a cabo en dos etapas. En un primer momento, 16 centros de estudio de "vanguardia" entraron en funcionamiento para evaluar el protocolo y los procedimientos del estudio. Una vez que esta parte inicial del estudio estuvo en marcha, los 24 centros de estudio restantes entraron en el estudio alrededor de un año después, cada uno asignado a uno de los centros de estudio de "vanguardia" con fines de tutoría. Los centros de estudio se subdividieron en cuatro regiones, cada una bajo la supervisión de un centro regional, para facilitar aún más la comunicación y el intercambio de información entre los centros de estudio. [ cita requerida ]
El estudio WHI reclutó a mujeres posmenopáusicas de entre 50 y 79 años y trató de ser lo más inclusivo posible. La amplia gama de edades equilibró la necesidad de observar los efectos de la terapia hormonal en mujeres más jóvenes, al tiempo que se intentaba captar los resultados físicos y cognitivos en poblaciones de mayor edad. Además, se estableció una tasa de inscripción de minorías del 20% para todos los componentes, para representar con precisión la proporción de minorías dentro del grupo demográfico del estudio (17% en el momento del censo de EE. UU. de 1990). Para lograr esto, 10 de los 40 centros clínicos de WHI fueron designados como centros de reclutamiento de minorías, con objetivos de reclutamiento de minorías mejorados. [18]
También se definieron los criterios de elegibilidad y exclusión, tanto para todo el estudio como para cada componente específico. Los criterios de inclusión globales incluyeron mujeres posmenopáusicas, de entre 50 y 79 años de edad, que estuvieran dispuestas y fueran capaces de proporcionar su consentimiento por escrito, y que planearan residir en el estudio durante al menos tres años después de la inscripción. Los criterios de exclusión globales incluyeron condiciones médicas que pudieran predecir una supervivencia de menos de tres años, que poseyeran características o condiciones que pudieran disminuir la adherencia al estudio (por ejemplo, abuso de sustancias, enfermedad mental o deterioro cognitivo), o inscripción simultánea en otro ensayo clínico controlado aleatorizado. [ cita requerida ]
Para el estudio de la TC, se utilizó un diseño de estudio factorial parcial para la investigación de tres intervenciones superpuestas (modificación de la dieta, terapia hormonal y suplementación de calcio/vitamina D), ya que esto proporcionaría una considerable eficiencia de costos. Se pidió a las mujeres que estaban dispuestas a participar en el estudio que se unieran al ensayo de terapia hormonal (HT), al ensayo de modificación de la dieta (DM) o a ambos. Después de un año, a las participantes del estudio que estaban dispuestas y eran elegibles también se les pidió que se unieran al ensayo de calcio/vitamina D (CaD). [ cita requerida ]
Las metas de reclutamiento para los componentes HT, DM y CaD del CT fueron 27.500, 48.000 y 45.000, respectivamente, cada una obtenida sobre la base de cálculos de poder estadístico con respecto a los resultados de interés para cada componente. [ cita requerida ]
Los participantes que no calificaron o se negaron a participar en el CT, si eran elegibles y estaban dispuestos a dar su consentimiento, se inscribieron en el estudio observacional (OS), que tenía una meta de inscripción de 100.000. [ cita requerida ]
El estudio WHI se componía de cuatro componentes de estudio, que incluían tres intervenciones de ensayos clínicos (EC) superpuestas y un estudio observacional (ES). La inscripción de los componentes [19] y los hallazgos principales se resumen en las dos tablas siguientes, respectivamente, con detalles adicionales a continuación:
El diseño del ensayo de terapia hormonal (TH) se abordó con la hipótesis de que la terapia con estrógenos resultaría en una disminución de la enfermedad cardíaca coronaria y las fracturas relacionadas con la osteoporosis. Como tal, el resultado primario de interés fue la enfermedad cardíaca coronaria, ya que es una causa importante de morbilidad y mortalidad entre las mujeres, particularmente las mayores de 65 años, y porque, en ese momento, no se había realizado ningún ensayo clínico para demostrar los efectos cardioprotectores de la TH. Debido a la preocupación sobre la relación entre la TH y el riesgo elevado de cáncer de mama , se seleccionó el cáncer de mama como el resultado adverso primario. Los resultados adicionales monitoreados incluyeron accidente cerebrovascular , embolia pulmonar (EP), cáncer de endometrio , cáncer colorrectal , fractura de cadera y muerte por otras causas. [ cita requerida ]
Se seleccionaron dos regímenes, además de un grupo placebo. Las mujeres asignadas al grupo de intervención que se habían sometido previamente a una histerectomía fueron tratadas con estrógeno sin oposición, específicamente estrógenos conjugados (Premarin, fabricado por Wyeth ), a una dosis de 0,625 mg/día ("E-solo", n = 5310; placebo, n = 5429). Las mujeres con un útero intacto fueron tratadas con un régimen combinado de estrógeno más progestina ("E+P", n = 8506; placebo, n = 8102), específicamente el régimen de estrógeno antes mencionado con la adición de 2,5 mg/día de acetato de medroxiprogesterona (MPA; Prempro, también fabricado por Wyeth). La adición de progestina se ha relacionado con una marcada reducción del riesgo de desarrollo de cáncer de endometrio en mujeres que reciben tratamiento con estrógenos que no se han sometido a una histerectomía. [48]
Además de los criterios de exclusión globales, las mujeres no eran elegibles para el componente de terapia hormonal si la seguridad era una preocupación. Dichas preocupaciones incluían un diagnóstico de cáncer de mama en cualquier momento en el pasado, otros cánceres (excluido el cáncer de piel no melanoma) diagnosticados dentro de los 10 años anteriores, o hematocrito o recuentos de plaquetas bajos. [ cita requerida ]
El componente TH había sido diseñado originalmente para incluir un período de seguimiento de nueve años. Sin embargo, el seguimiento provisional del grupo de tratamiento combinado de estrógeno/progestina indicó un mayor riesgo de cáncer de mama, enfermedad cardíaca coronaria, accidente cerebrovascular y embolia pulmonar, que superó la evidencia que indicaba un beneficio en la prevención del cáncer colorrectal y las fracturas. Como consecuencia, las píldoras del estudio TH se interrumpieron en julio de 2002, con un período de seguimiento promedio de 5,2 años. [49] El ensayo de estrógeno sin oposición se detuvo en febrero de 2004, después de un período de seguimiento promedio de 6,8 años, sobre la base de que el estrógeno sin oposición no parecía afectar el riesgo de enfermedad cardíaca, el resultado primario, lo que contrastaba con los hallazgos de estudios observacionales previos. Por otro lado, hubo indicaciones de un mayor riesgo de accidente cerebrovascular. El estrógeno sin oposición redujo el riesgo de fracturas osteoporóticas y, a diferencia del tratamiento de estrógeno/progestina, mostró una disminución en el riesgo de cáncer de mama. [50]
Como consecuencia de los hallazgos, que indicaron que los riesgos incurridos por la TH superan los beneficios identificados, los autores del estudio recomendaron que no se prescribiera TH con el propósito de prevenir enfermedades crónicas en mujeres posmenopáusicas. [ cita requerida ]
En la siguiente tabla se resumen los riesgos hipotéticos y observados de resultados clínicos específicos. De particular interés son los contrastes entre varios de los riesgos hipotéticos y los riesgos atribuibles observados , que son instructivos para demostrar las diferencias claras entre los hallazgos del ensayo de TH y los de estudios observacionales previos. [ cita requerida ]
De todos los hallazgos del estudio WHI, se podría argumentar que los hallazgos de la TH han producido los impactos sociales y económicos de mayor alcance [51] [52] [53] , y han recibido una atención sustancial de los medios. [1] [54] [55] [56] [57] Se produjeron grandes reducciones en las prescripciones de TH, [58] [59] [60] [61] lo que resultó en una pérdida sustancial de ingresos en las ventas de esta clase de medicamentos, con un ahorro presumiblemente proporcional para los pacientes y las aseguradoras. [62] Más importante aún, en los años posteriores, los estudios han demostrado una disminución en las tasas de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas, atribuida a la disminución en el uso de TH. [4] En 2014, se realizó un análisis para determinar el impacto económico de los resultados del ensayo de estrógeno más progestina, que calculó que el retorno económico neto de la inversión sería de 37,1 mil millones de dólares, debido a una combinación de gastos relacionados con la salud evitados y un mayor número de años de vida ajustados por calidad (AVAC). [2] [3]
El Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de los Estados Unidos , aunque inicialmente respaldó la terapia de reemplazo hormonal, en su recomendación publicada más reciente en 2017 desaconsejó su uso para la prevención de enfermedades crónicas como la osteoporosis o las enfermedades cardiovasculares . [63] Cuando evaluaron por primera vez el impacto de la TRH en 1996, el USPSTF asignó una calificación de "B" a la terapia de reemplazo hormonal para su uso en la prevención primaria de enfermedades crónicas en mujeres posmenopáusicas, basando sus resultados en estudios observacionales y ensayos a corto plazo. [64] Una puntuación de "B" lleva un mensaje oficial de "El USPSTF recomienda el servicio. Hay una alta certeza de que el beneficio neto es moderado, o hay una certeza moderada de que el beneficio neto es de moderado a sustancial". [65] A la luz de los resultados posteriores del estudio Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) [66] y los ensayos WHI, el USPSTF redujo la puntuación a una "D", que corresponde a un mensaje de "El USPSTF recomienda no prestar el servicio. Hay una certeza moderada o alta de que el servicio no tiene ningún beneficio neto o de que los daños superan los beneficios", y desalienta a los proveedores de salud a ofrecer el servicio o tratamiento. [67] En 2017, el USPSTF volvió a evaluar el uso de la terapia de reemplazo hormonal y volvió a evaluarlo con una puntuación de "D". [63] La publicación de esta recomendación más reciente contra el uso de la terapia de reemplazo hormonal para el tratamiento de los síntomas posmenopáusicos crónicos estuvo acompañada de varios editoriales complementarios, que elogiaban el papel del ensayo clínico WHI en la prevención de daños a los pacientes debido a la administración de la terapia de reemplazo hormonal, [68] [69] y también señalaban los riesgos inherentes a los estudios observacionales más pequeños, que anteriormente habían producido recomendaciones engañosas y potencialmente dañinas para los médicos. [70]
Es importante señalar que esta evidencia se refiere principalmente al uso de la terapia de reemplazo hormonal (TRH) a largo plazo para la prevención de enfermedades crónicas en mujeres mayores. El USPSTF no evaluó el uso de la TRH para el alivio de los síntomas de la menopausia , mientras que la North American Menopause Society , el American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) y la Endocrine Society siguen recomendándola como la terapia más eficaz para el tratamiento a corto plazo de los síntomas de la menopausia en mujeres recién menopáusicas menores de 60 años o dentro de los 10 años de haber entrado en la menopausia. [69] [71]
El ensayo de modificación de la dieta (DM) se realizó con el propósito de identificar los efectos de un patrón de alimentación baja en grasas; las medidas de resultado primarias fueron la incidencia de cánceres invasivos de mama y colorrectal, enfermedad cardíaca coronaria (CHD) fatal y no fatal, accidente cerebrovascular y enfermedad cardiovascular (CVD) general, calculada como una combinación de CHD y accidente cerebrovascular. [ cita requerida ]
Las mujeres que participaron en el ensayo fueron asignadas aleatoriamente al grupo de intervención dietética (40 %; n = 19 541) o al grupo de control (60 %; n = 29 294). Además de los criterios de exclusión globales, los criterios de exclusión específicos de cada componente incluyeron antecedentes de cáncer de mama, cáncer colorrectal, otros cánceres excluyendo el cáncer de piel no melanoma en los últimos 10 años, problemas de adherencia o retención (por ejemplo, antecedentes de abuso de sustancias o demencia) o una dieta de referencia que incluía una ingesta de grasas que representaba menos del 32 % de la ingesta energética total. [ cita requerida ]
Los participantes del grupo de intervención se sometieron a un régimen de entrenamientos, reuniones grupales y consultas que fomentaban hábitos alimentarios bajos en grasas, dirigidos al 20% de la ingesta calórica diaria, junto con un aumento del consumo de frutas, verduras y cereales. A los asignados al grupo de control no se les pidió que adoptaran ningún cambio dietético específico.
El seguimiento medio de la intervención para la diabetes fue de 8,1 años. En los años 1 y 6 del estudio, los niveles de ingesta de grasas en la dieta del grupo de intervención fueron un 10,7% y un 8,2% inferiores a los del grupo de control, respectivamente. Los resultados indicaron que, a pesar de cierta reducción de los factores de riesgo de ECV (p. ej., lípidos en sangre y presión arterial diastólica), no hubo una reducción significativa del riesgo de cardiopatía coronaria, accidente cerebrovascular o ECV, lo que indica que puede ser necesaria una combinación más centrada de intervenciones en la dieta y el estilo de vida para mejorar aún más los factores de riesgo de ECV y reducir el riesgo general. [72] Además, no se identificó una reducción estadísticamente significativa del riesgo de cáncer de mama, aunque los resultados se acercaron a la significación e indicaron que un seguimiento a más largo plazo puede producir una comparación más definitiva. [73] El ensayo tampoco identificó una reducción del riesgo de cáncer colorrectal atribuible a un patrón dietético bajo en grasas . [74]
El componente de ensayo de calcio/vitamina D (CaD) fue diseñado para probar la hipótesis de que las mujeres que toman una combinación de calcio y vitamina D experimentarán un riesgo reducido de sufrir fracturas de cadera y de otros tipos, así como de cáncer de mama y colorrectal. [ cita requerida ]
Las mujeres que participaron en esta intervención fueron asignadas aleatoriamente para recibir un régimen de 1000 mg de calcio en combinación con 400 unidades internacionales (UI) de vitamina D (n = 18176) o un placebo (n = 18106), y fueron seguidas durante un promedio de 7 años, con monitoreo de densidad ósea, fracturas y cánceres confirmados patológicamente como medidas de resultados. Las mujeres en el ensayo CaD ya estaban participando en el ensayo HT, el ensayo DM o ambos. Además de los criterios de exclusión globales, los criterios de exclusión específicos del componente hipercalcemia , cálculos renales , uso de corticosteroides y uso de calcitriol . [ cita requerida ]
En la cohorte de intervención, se observó una pequeña pero significativa mejora en la densidad ósea de la cadera, aunque no se observó una reducción significativa de las fracturas de cadera. Sin embargo, el análisis de subgrupos reveló un posible beneficio para las mujeres mayores en términos de un riesgo reducido de fracturas de cadera, atribuible a la suplementación con calcio más vitamina D. [75]
También se encontró que la intervención no tuvo efecto sobre la incidencia de cáncer colorrectal, posiblemente debido a la larga latencia asociada con los cánceres colorrectales. [76] [77] No se encontró que el calcio más vitamina D afectara la incidencia de cáncer de mama. [78] Finalmente, se observó un mayor riesgo de cálculos renales entre quienes tomaban calcio más vitamina D. [ cita requerida ]
El estudio observacional (OS) reclutó mujeres posmenopáusicas elegibles (n = 93676) que no eran elegibles o no estaban dispuestas a participar en la parte de TC del estudio, con el propósito de obtener información adicional sobre los factores de riesgo, identificar biomarcadores relacionados con el riesgo y servir como una evaluación observacional comparativa con las intervenciones de TC. [ cita requerida ]
Los participantes se sometieron a una evaluación inicial de referencia, que incluyó la recolección de medidas físicas, muestras de sangre, un inventario de medicamentos y suplementos, y la cumplimentación de cuestionarios relacionados con la historia clínica, la historia familiar, la historia reproductiva, el estilo de vida y los factores conductuales, y la calidad de vida. Además, se recopiló información más específica con respecto a la historia de residencia geográfica del participante, la exposición pasiva (es decir, "de segunda mano") al tabaquismo en la infancia y la edad adulta, las exposiciones en la vida temprana, los detalles de la actividad física, el peso y el historial de ciclos de peso, y las exposiciones ocupacionales. Además de los datos de referencia recopilados, los participantes del SO recibieron cuestionarios anuales por correo para actualizar las exposiciones y los resultados seleccionados, y se esperaba que hicieran una visita clínica adicional, que incluiría una recolección de sangre adicional, aproximadamente tres años después de la inscripción. Se planeó que los participantes serían seguidos durante un promedio de 9 años. [ cita requerida ]
Los principales resultados de interés para el SO fueron la enfermedad coronaria, el accidente cerebrovascular, el cáncer de mama, el cáncer colorrectal, las fracturas osteoporóticas, la diabetes y la mortalidad total. Dado el tamaño y la diversidad de la cohorte [79] , junto con los datos y la recolección de muestras que se están realizando, se esperaba que esta cohorte pudiera brindar información sobre una variedad de hipótesis, así como generar nuevas hipótesis con respecto a la etiología de la enfermedad en las mujeres.
El sistema operativo WHI ha producido y continúa produciendo numerosos hallazgos y nuevas hipótesis, de las cuales se destacan a continuación una pequeña muestra:
El estudio WHI ha recibido tres ampliaciones; estas ampliaciones se conocen como "Estudio de ampliación 1" (2005-2010), "Estudio de ampliación 2" (2010-2015) y el "Estudio de ampliación 3" (2015-2020), realizado recientemente. Los participantes de la primera fase del estudio WHI obtuvieron su consentimiento y fueron incluidos, con la intención de recopilar datos longitudinales adicionales de los sujetos que participaron en todos los componentes del estudio original. Los resultados primarios fueron los mismos, aunque se hizo mayor hincapié en la investigación de las enfermedades cardiovasculares y el envejecimiento. El Estudio de ampliación 1 incluyó a 115.403 de los participantes originales del WHI, o el 77% de los elegibles de la primera fase del estudio. El Estudio de Extensión 2 pudo inscribir a 93.540 participantes, o el 87% de aquellos elegibles del Estudio de Extensión 1. [96] Las estimaciones preliminares para la participación en el Estudio de Extensión 3, al 30 de septiembre de 2015, estiman que 36.115 de los participantes del Ensayo Clínico y 45.271 participantes del Estudio Observacional permanecen activos en el estudio WHI, para un total de 81.386 o el 87% de aquellos previamente inscritos en el Estudio de Extensión 2. [97]
Una submuestra de los participantes del Estudio de Extensión 2 (n = 7875), de 63 a 99 años de edad y que cumplían otros criterios de elegibilidad, dieron su consentimiento para participar en el Estudio de Larga Vida (LLS), cuyo propósito era establecer nuevas líneas de base a partir de las cuales se puedan realizar nuevos estudios sobre enfermedades y envejecimiento. Se realizaron visitas en persona para evaluar y recolectar mediciones físicas y funcionales, así como sangre para reponer el depósito de bioespecímenes del WHI y determinar los parámetros actuales del hemograma completo de estos participantes. El LLS completó sus visitas en persona y recolecciones de sangre en mayo de 2013. [ cita requerida ]
Un gran subconjunto de las participantes del LLS (n ≈ 7400) se inscribió además en el estudio Objective Physical Activity and Cardiovascular Health in Women (OPACH), cuyo propósito era evaluar la actividad física en mujeres capaces de caminar. Se les pidió a estas mujeres que mantuvieran un registro del sueño durante una semana, usaran un acelerómetro durante una semana y llevaran un registro de las caídas mensualmente durante un año. El objetivo era establecer una correlación más fuerte entre la actividad física y la enfermedad cardiovascular y la mortalidad total. [ cita requerida ]
El estudio de resultados de suplementos de cacao y multivitaminas (COSMOS) en el Brigham and Women's Hospital y el Fred Hutchinson Cancer Research Center (Seattle, WA) fue un ensayo clínico de cuatro años con más de 21.000 mujeres y hombres, reclutados en todo Estados Unidos. El estudio fue financiado por Mars y Pfizer . El objetivo del estudio fue investigar si los flavonoles del cacao (600 mg/día) o un multivitamínico común afectan el riesgo de desarrollar enfermedades cardíacas, accidentes cerebrovasculares y cáncer. [99] [100] Los primeros resultados no mostraron ningún efecto sobre los puntos finales primarios registrados previamente (incidencias de enfermedades cardíacas y cáncer), pero sí mostraron un efecto sobre los puntos finales secundarios con una reducción en la mortalidad por enfermedades cardíacas para los flavonoles del cacao y una reducción del riesgo de cáncer de pulmón para los multivitamínicos. [101] [102]
El estudio Women's Health Initiative Strong and Healthy Study (WHISH), que comenzó en 2015 y se espera que dure cuatro años, busca examinar el impacto de la actividad física en mujeres mayores sobre ciertos resultados, como enfermedades cardíacas, y parámetros como el mantenimiento de un estilo de vida independiente. El estudio ha inscrito a casi 50.000 participantes hasta octubre de 2016, [103] cuyas intervenciones asignadas incluirán diversas rutinas de actividad física, que se monitorean por correo y por teléfono, utilizando un sistema de respuesta de voz interactiva (IVR). [99] [100]
Los investigadores de salud pública y los bioestadísticos pueden solicitar el uso de los datos de los estudios de la WHI en conjunto con sus investigaciones. A junio de 2013, se han propuesto casi 450 estudios complementarios. Los datos generados recientemente a partir de estos estudios complementarios deben enviarse a la WHI, que a su vez proporciona una fuente de datos más rica para estudios posteriores. [ cita requerida ]
Además de los datos del estudio, los datos de los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) realizados sobre el ADN de los participantes están disponibles en la base de datos de genotipos y fenotipos (dbGaP) alojada por los NIH. [104]
El análisis durante el período posterior a la intervención después del ensayo de estrógeno más progestina continúa revelando la fuerte asociación entre el uso de estrógeno más progestina y el riesgo de cáncer de mama. Después de la interrupción del ensayo de estrógeno más progestina, hubo una marcada disminución en el riesgo de cáncer de mama en el período posterior a la intervención temprana, aunque el cociente de riesgo se mantuvo mayor que 1, seguido de un riesgo sostenido durante el período posterior a la intervención tardía que fue significativamente mayor que 1. Se plantea la hipótesis de que la disminución inicial se debió al cambio resultante en el entorno hormonal, mientras que el aumento persistente posterior en la incidencia de cáncer de mama puede atribuirse a la persistencia de mutaciones oncogénicas y la expansión posterior de estos linajes celulares portadores de mutaciones. La actualización más reciente, publicada el 28 de julio de 2020 en JAMA, [105] informó que el aumento del riesgo de cáncer de mama ha persistido entre las mujeres asignadas aleatoriamente a estrógeno más progestina en comparación con placebo (cociente de riesgos instantáneos [HR], 1,28; IC del 95 %, 1,13 -1,45; valor P < 0,001).
En cambio, el riesgo de cáncer de mama fue significativamente menor en el grupo que solo recibió estrógenos en comparación con el grupo placebo durante el período posterior a la intervención. En concreto, la reducción de la incidencia de cáncer de mama persistió durante toda la fase inicial posterior a la intervención. [106] El riesgo de cáncer de mama más bajo en el grupo que solo recibió estrógenos se mantuvo en la actualización más reciente [106] (HR, 0,78; IC del 95 %, 0,65-0,93; valor de P = 0,005). Además, se informó de una mortalidad por cáncer de mama estadísticamente significativamente menor (HR, 0,60; IC del 95 %, 0,37-0,97; P = 0,04). [ cita requerida ]
En cuanto al cáncer de endometrio, aunque el uso de estrógeno más progestina durante el período de intervención sugirió una reducción en la incidencia de cáncer, la diferencia se volvió estadísticamente significativa con el seguimiento adicional del período de extensión. [107] Estos hallazgos resaltan las influencias a largo plazo completamente diferentes que tienen el estrógeno más progestina sobre el cáncer de endometrio y el cáncer de mama.
Según un análisis de seguimiento acumulativo de 18 años publicado en 2017, se encontró que, entre 27.347 mujeres posmenopáusicas que habían participado originalmente en los ensayos de terapia hormonal de WHI, las intervenciones que utilizaban estrógeno más progestina y estrógeno solo no se asociaron con un mayor o menor riesgo de mortalidad por todas las causas, cardiovascular o cáncer total. [108]
Cabe señalar que la mortalidad es un resumen bastante limitado porque no incluye eventos de ECV no fatales ni de cáncer no fatales que pueden tener consecuencias a largo plazo en la salud y la calidad de vida. Las mujeres posmenopáusicas que estén considerando iniciar una terapia hormonal y sus médicos deben consultar publicaciones anteriores de WHI para obtener un resumen completo de los riesgos de eventos fatales y no fatales. [109]
La intervención de modificación de la dieta también ha producido nuevos hallazgos, después de casi dos décadas de seguimiento. Durante el período de intervención dietética (mediana, 8,1 años), se encontró que un patrón dietético bajo en grasas condujo a una menor incidencia de muerte (por todas las causas) después del cáncer de mama (40 muertes frente a 94 en el grupo de "dieta normal"; HR, 0,65; IC del 95%, 0,45 a 0,94, P = 0,02). Después de una mediana de 16,1 años de seguimiento acumulado (incluido el período de intervención), un análisis posterior mostró que este beneficio persistió (234 muertes frente a 443 en el grupo de "dieta normal"; HR, 0,82; IC del 95%, 0,70 a 0,96 con P = 0,01). [110] Una actualización más reciente, con 19,6 años de seguimiento acumulado, informó la reducción persistente de la muerte (por todas las causas) después de que el cáncer de mama continuó (359 frente a 652 muertes; HR, 0,85; IC del 95 %, 0,74 a 0,96; P = 0,01) y surgió una reducción estadísticamente significativa en las muertes como resultado del cáncer de mama (cáncer de mama seguido de muerte directamente atribuida al cáncer de mama) (132 frente a 251 muertes; HR, 0,79; IC del 95 %, 0,64 a 0,97; P = 0,02). [111]
Otro análisis reciente de los resultados de la intervención de modificación dietética mostró una reducción del 30% en el riesgo de enfermedad cardíaca coronaria (ECC) entre las mujeres que tenían presión arterial normal (n = 23.248) y participaban en un patrón dietético bajo en grasas (122 frente a 256 eventos de ECC; HR, 0,70; IC del 95%, 0,56 a 0,87 durante el período de intervención). Las participantes con enfermedad cardiovascular existente al inicio (n = 1.656) tenían un mayor riesgo de desarrollar enfermedad cardíaca coronaria, tanto durante la intervención como en los períodos de seguimiento prolongados (101 frente a 116 eventos de ECC, HR, 1,47; IC del 95%, 1,12 a 1,93; y 36 frente a 44, HR, 1,61 IC del 95% 1,02 a 2,55, respectivamente). El aumento entre las mujeres con ECV previa probablemente se debió a la confusión posterior a la aleatorización, lo que resultó en cierta dificultad en la interpretación. Las mujeres del grupo de intervención dietética tenían más probabilidades de informar cambios en el uso de estatinas (ya sea suspensión o inicio) después de la aleatorización que las mujeres del grupo de comparación. [112]
Los análisis secundarios concluyeron que la intervención dietética no aumentó el riesgo de diabetes, sino que, en cambio, ralentizó la progresión. Durante el ensayo, las mujeres del grupo de intervención tuvieron tasas más bajas de inicio de la terapia con insulina (HR, 0,74; IC del 95%, 0,59 a 0,94; P = 0,01) y durante el seguimiento acumulado (HR, 0,88; IC del 95%, 0,78 a 0,99; P = 0,04). [113]
Este tipo de análisis, realizado más de una década después de la interrupción de los ensayos de intervención, sirve para demostrar aún más el valor a largo plazo y el retorno de la inversión obtenidos por el estudio WHI. [114]
Hasta septiembre de 2018, el WHI ha revisado 3.154 propuestas de redacción, de las cuales 1.725 se han publicado en revistas científicas. [115]
Según un análisis de 2013 de los ensayos clínicos extramuros respaldados por el NHLBI, [116] los componentes del estudio WHI han sido algunos de los más citados en la literatura, y el ensayo E+P ocupa el primer puesto entre todos los ensayos clínicos patrocinados por el NHLBI, con un promedio anual de 812,5 citas (número total anual promedio de citas para las intervenciones del estudio WHI, 1233,3). Además, se descubrió que los hallazgos del componente del estudio WHI llegaron a publicarse de manera oportuna, a pesar de los hallazgos negativos del ensayo del estudio (consulte el Apéndice complementario del NEJM para obtener los hallazgos detallados).
En 2015, el estudio WHI recibió el premio Team Science Award 2015 de la Asociación para la Ciencia Clínica y Traslacional (ACTS), "otorgado en reconocimiento al éxito del equipo WHI en la traducción de los descubrimientos de investigación en aplicaciones clínicas y, eventualmente, en la práctica clínica generalizada". [117] [118]
En abril de 2016, la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (AACR), la sociedad de investigación más grande y antigua de su tipo, otorgó al estudio WHI el Premio Científico en Equipo 2016 [119] [120] [121] en reconocimiento a sus más de 20 años de trabajo, que en última instancia "cambiaron singularmente la cara de la medicina femenina en todo el mundo". [122]
El ensayo WHI estuvo limitado por la baja adherencia, la alta tasa de abandono, la potencia inadecuada para detectar riesgos para algunos resultados y la evaluación de unos pocos regímenes. Después de la publicación del WHI, surgió una controversia con respecto a la aplicabilidad de sus hallazgos a las mujeres que recién ingresaban a la menopausia. Para que el estudio fuera doble ciego, era necesario que las mujeres no estuvieran en la perimenopausia ni presentaran síntomas de menopausia. Como la edad promedio de la menopausia es de 51 años, esto dio como resultado una población de estudio de mayor edad, con una edad promedio de 63 años. Solo el 3,5% de las mujeres tenían entre 50 y 54 años de edad, el momento en que las mujeres generalmente deciden si iniciar o no la terapia hormonal. Sin embargo, un análisis posterior de los datos del WHI demostró que no se obtiene ningún beneficio preventivo al iniciar la terapia hormonal poco después de la menopausia. [123] [124]
Fundamentalmente, el WHI no abordó la principal indicación para el uso de THM: el alivio de los síntomas. Más bien, el objetivo declarado del componente TH era probar los efectos protectores cardiovasculares a largo plazo (en lugar del tratamiento de los síntomas menopáusicos) de la TH en mujeres posmenopáusicas, que había sido respaldado por estudios observacionales previos en términos de cómo reduce las enfermedades ateroscleróticas al reducir los niveles de lípidos séricos y promover la vasodilatación. [125] En una declaración de consenso de expertos de The Endocrine Society , la evidencia del ensayo WHI fue ponderada menos que la de un ensayo controlado aleatorio según los criterios del sistema GRADE debido a factores atenuantes: gran tasa de abandono; falta de representación adecuada del grupo aplicable de mujeres (es decir, aquellas que inician la terapia en el momento de la menopausia); e influencias modificadoras del uso previo de hormonas. [126] Sin embargo, el editor de una de las revistas que publicó los resultados del WHI lo calificó como un estudio "histórico". [127] El doble ciego limitó la validez de los resultados del estudio debido a sus efectos sobre los criterios de exclusión de las pacientes. La mayoría dominante de las participantes eran caucásicas y tendían a tener un ligero sobrepeso y a ser ex fumadoras, con los riesgos necesarios para la salud a los que predisponen estas características demográficas. Además, el estudio WHI se centró en la prevención de enfermedades. La mayoría de las mujeres toman terapia hormonal para tratar los síntomas de la menopausia en lugar de para prevenir enfermedades y, por lo tanto, los riesgos y beneficios de la terapia hormonal en la población general difieren de los de las mujeres incluidas en el WHI. A pesar de estas preocupaciones, los hallazgos originales del ensayo WHI han sido aceptados por revistas de prestigio y han resistido el escrutinio de un posterior reanálisis de los datos del estudio. [128] [129]
Estudio de Riesgo de Aterosclerosis en Comunidades (ARIC) : estudio de cohorte de 15.792 hombres y mujeres en cuatro comunidades de EE. UU., que comenzó en 1987 y busca identificar las causas subyacentes de la aterosclerosis y los resultados clínicos resultantes.
Estudio de enfermedades cardíacas de Caerphilly : estudio de cohorte de 2512 hombres, realizado en una muestra representativa de la población extraída de una pequeña ciudad en el sur de Gales, Reino Unido. [130] El estudio ha recopilado datos de amplio alcance y se ha centrado en los factores de riesgo que predicen enfermedades vasculares, diabetes, deterioro cognitivo y demencia, y los beneficios de vivir un estilo de vida saludable. [131] (1979-presente).
Estudio cardíaco de Framingham : estudio cardiovascular a largo plazo y en curso en los residentes de Framingham, Massachusetts (1948-presente).
Estudio Multiétnico de la Aterosclerosis (MESA): estudio de cohorte de aproximadamente 6.000 hombres y mujeres en seis comunidades de EE. UU., que comenzó en 2000, con el propósito de identificar las características subclínicas (es decir, asintomáticas) de la enfermedad cardiovascular, así como los factores de riesgo que predicen la progresión a un estado de enfermedad clínica.
Estudio de salud de enfermeras : cohorte (tres cohortes: 1976 y 1989, con una tercera cohorte actualmente en reclutamiento [132] ) estudio centrado en la salud de enfermeras registradas .
Hemos publicado artículos importantes como... el estudio de referencia Women's Health Initiative