El mebutato de ingenol , que se vende bajo la marca Picato , es una sustancia que se encuentra en la savia de la planta Euphorbia peplus , [1] conocida comúnmente como euforbia mezquina, y es un inductor de la apoptosis . Este compuesto se aisló por primera vez de esta planta en 2000. [2] La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) [3] y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) [4] han aprobado una formulación en gel del fármaco para el tratamiento tópico de la queratosis actínica . Se han aprobado dos concentraciones diferentes del gel para su uso en la cara y el cuero cabelludo (0,015 %) o en el tronco y las extremidades (0,05 %), respectivamente. [5] En 2020, el fármaco se retiró del mercado en la UE. [6]
La irritación en el lugar de aplicación es muy común. Los distintos tipos de irritación incluyen enrojecimiento, descamación, formación de costras, dolor, picazón intensa y, a veces, infección. Otros posibles efectos secundarios incluyen irritación ocular, como edema periorbitario (3 % de los pacientes en los estudios), dolores de cabeza (2 %) y nasofaringitis (secreción nasal, 2 %). [7]
También pueden producirse reacciones alérgicas, herpes zóster , cambios en la pigmentación en el sitio de aplicación, conjuntivitis química y quemaduras corneales. [8] [9]
La Agencia Europea de Medicamentos recomendó suspender la autorización de comercialización de ingenol mebutato debido a las preocupaciones sobre el aumento de la incidencia de cáncer de piel en pacientes tratados con ingenol mebutato tópico en comparación con el vehículo o imiquimod . Se recomendó a los médicos que se abstuvieran de recetar ingenol y que utilizaran diferentes opciones de tratamiento. [10] Posteriormente, el titular de la autorización de comercialización solicitó la retirada de la autorización de fabricación por razones comerciales. La retirada fue concedida y, por lo tanto, el ingenol mebutato ya no está registrado en la UE. [6]
Como el mebutato de ingenol no se absorbe eficazmente a través de la piel y el torrente sanguíneo, es poco probable que haya interacciones con medicamentos orales. [11] [12]
La sustancia es un éster del diterpeno ingenol y del ácido angélico . En 2012, un grupo de investigación química de Dinamarca describió una semisíntesis de tres pasos de mebutato de ingenol a partir de ingenol. [13] En julio de 2013 se publicó una síntesis de catorce pasos de (+)-ingenol a partir de (+)-3-careno , un componente relativamente económico de la trementina . [14]
El mecanismo por el cual el mebutato de ingenol causa la muerte celular aún no se comprende completamente. Un estudio sobre cultivos de carcinoma de células escamosas, cuyo precursor es la queratosis actínica, encontró que la vía de señalización PKC/MEK/ERK está involucrada en causar la muerte celular después del tratamiento con mebutato de ingenol. Además, se indujeron los receptores señuelo de interleucina IL1R2 e IL13RA2, lo que resultó en una reducción en la viabilidad a largo plazo de las células, lo que podría ayudar a prevenir la recurrencia. [15]
Los resultados de cuatro estudios multicéntricos, aleatorizados y doble ciego han demostrado que el gel de mebutato de ingenol aplicado tópicamente, durante 2 días en el tronco o 3 días en la cara o el cuero cabelludo, es eficaz para el tratamiento de campo de las queratosis actínicas. [16] [11]
Se realizó un estudio de seguimiento de doce meses en pacientes con queratosis actínica que habían sido tratados con mebutato de ingenol, 108 de los cuales habían sido tratados en la cara o el cuero cabelludo y 71 en el tronco o las extremidades y el estudio encontró que de los tratados en la cara o el cuero cabelludo el 46,1% había mantenido la desaparición, y de los tratados en el tronco el 44,0% había mantenido la desaparición durante el período del estudio. [17]
También se ha descubierto que el mebutato de ingenol es útil para reactivar el virus VIH latente en células extraídas de individuos que han dado negativo en las pruebas de detección de los síntomas de la enfermedad tras un tratamiento prolongado con fármacos antirretrovirales, lo que plantea la posibilidad de que este fármaco pueda utilizarse para exponer los últimos rastros del virus y, de ese modo, proporcionar potencialmente una cura permanente para la infección por VIH. Se están realizando investigaciones para determinar si los efectos observados in vitro también se observan en modelos animales, con vistas a realizar en el futuro ensayos en seres humanos para esta aplicación. [18]
Un estudio controlado con placebo en ratones sin pelo descubrió que el gel de mebutato de ingenol al 0,1 % era capaz de eliminar tatuajes de dos semanas de antigüedad de forma consistente. Se observó que las microesferas dentro de la piel que contenían el tinte se exudaban en la costra intactas y se desprendían a medida que la piel sanaba unos 20 días después de comenzar el tratamiento. Este mecanismo parece ser independiente del color de la tinta, a diferencia de la eliminación de tatuajes con láser, que es menos eficaz para ciertos colores. No hay informes de que se hayan realizado ensayos en humanos. [19]
Health Canada evaluó doce estudios publicados en la literatura científica y médica para determinar el vínculo entre el uso de mebutato de ingenol y el cáncer de piel. La revisión de Health Canada encontró que seis de los doce estudios tenían evidencia de cáncer de piel con el uso de mebutato de ingenol. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) también ha revisado esta cuestión de seguridad. En abril de 2020, concluyó que el mebutato de ingenol puede aumentar el riesgo de cáncer de piel y que sus riesgos superan sus beneficios. El 11 de febrero de 2020, el fabricante retiró voluntariamente el producto del mercado de la Unión Europea. [20]
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