El inflammaging (también conocido como inflamm-aging o inflamm-ageing ) es una inflamación crónica, estéril y de bajo grado que se desarrolla con la edad avanzada, en ausencia de infección manifiesta, y puede contribuir a las manifestaciones clínicas de otras patologías relacionadas con la edad. Se cree que el inflammaging es causado por una pérdida de control sobre la inflamación sistémica que resulta en una sobreestimulación crónica del sistema inmunológico innato . El inflammaging es un factor de riesgo significativo en la mortalidad y la morbilidad en personas mayores. [2] [3] [4]
La inflamación es esencial para protegerse contra infecciones virales y bacterianas, así como contra estímulos nocivos . Es una parte integral del proceso de curación, aunque la inflamación prolongada puede ser perjudicial. La dinámica de la red de la inflamación cambia con la edad, y factores como los genes, el estilo de vida y el medio ambiente contribuyen a estos cambios. [5] La investigación actual que estudia el envejecimiento inflamatorio se centra en comprender la interacción de las vías moleculares dinámicas subyacentes tanto al envejecimiento como a la inflamación y cómo cambian con la edad cronológica.
El control fino y la modulación de la respuesta del sistema inmunológico se vuelven frágiles y menos precisos con la edad, como se ve con otros sistemas corporales. [5] Se cree que la remodelación del sistema inmunológico en los ancianos se caracteriza por una incapacidad para controlar la inflamación sistémica . Con la edad, la cantidad de linfocitos que se producen disminuye y la composición y calidad del grupo de linfocitos maduros cambia. [6] Si bien la eficacia del sistema inmunológico adaptativo disminuye, los mecanismos inmunológicos innatos se vuelven hiperactivos y menos precisos, lo que lleva a un aumento de los fenotipos proinflamatorios que contribuyen a la "inflamación". [5] El secretoma de las células madre y estromales mesenquimales senescentes (MSC) exhibe efectos inmunomoduladores y sirve como impulsor de las enfermedades relacionadas con la inflamación. [7] [8] En conjunto, esto contribuye a una respuesta del sistema inmunológico menos eficiente a los patógenos y a los fenotipos inflamatorios sistémicos crónicos.
El envejecimiento inflamatorio es un problema complejo y sistémico, probablemente resultado de varios factores.
La sobreactivación del inflamasoma es un mecanismo que contribuye al proceso de inflamación. El inflamasoma es un complejo multiproteico que consta de un sensor, un adaptador y un efector que, cuando se activa, modula las caspasas que escinden las citocinas y dan lugar a una respuesta de señalización inflamatoria. [9] [10] [11] Los receptores presentes en la superficie celular actúan como sensores para la detección de daños y patógenos. Cuando se activa, este sistema puede provocar la secreción de citocinas proinflamatorias y, a veces, la muerte celular. [12] [13] La secreción de citocinas proinflamatorias actúa como efector o respuesta a dichos estímulos.
Los estímulos que pueden impulsar el ensamblaje del inflamasoma incluyen patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPS), patrones moleculares asociados a daños (DAMPS), nutrientes y la microbiota . [14] Estas diversas moléculas propias, no propias y cuasi propias son reconocidas por receptores de células inmunes innatas , cuya promiscuidad permite que muchas señales diferentes conduzcan a la activación y, en consecuencia, a la inflamación. Los ejemplos de estímulos que actúan como PAMPS incluyen infecciones virales y bacterianas, como citomegalovirus y periodontitis , respectivamente. Los ejemplos de DAMPS incluyen proteínas mal plegadas y oxidadas, restos celulares y ácidos nucleicos propios.
Además de la activación del inflamasoma, con la edad, los componentes celulares acumulan especies reactivas de oxígeno (ROS). Estos radicales libres pueden dañar el ADN, los lípidos y las proteínas y pueden impulsar la senescencia celular . Esto se acompaña de una pérdida de eficiencia de los mecanismos de reparación del daño del ADN . [15] Esto da como resultado la secreción de citocinas proinflamatorias, que contribuyen a una inflamación crónica de bajo grado en ausencia de patógenos o daños, pero más bien en respuesta a moléculas propias dañadas como los nucleótidos oxidados. [16]
Las poblaciones de células senescentes aumentan con la edad y secretan un cóctel de sustancias químicas proinflamatorias, una condición conocida como fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). [14] Las células con SASP se caracterizan por estar en detención del ciclo celular, liberar factores inflamatorios y poseer una morfología particular. Estas células promueven la degeneración tisular y pueden propagarse a otras regiones a través de las moléculas secretoras inflamatorias liberadas. [17] Esto contribuye al envejecimiento inflamatorio, ya que la secreción inflamatoria contribuye a la activación y el agotamiento inmunológico innato.
Otra contribución al inflammaging es una disminución en la capacidad efectiva de autofagia y mitofagia . Este es un proceso esencial para el mantenimiento celular que previene la agregación de proteínas y la acumulación de mitocondrias dañadas que producen grandes cantidades de especies reactivas de oxígeno. [18] Una pérdida de procesos autofágicos efectivos conduce a la agregación de proteínas dañadas. A medida que la precisión del inflamasoma disminuye con la edad, estos agregados, normalmente degradados, pueden reconocerse como un patógeno y conducir a una respuesta inflamatoria. Esto contribuye al inflammaging y también está involucrado en muchas enfermedades neurodegenerativas.
Otros posibles factores que pueden conducir al envejecimiento inflamatorio incluyen la falta de sueño , la sobrenutrición , la sobrecarga sensorial , la inactividad física , el microbioma intestinal alterado , la barrera epitelial intestinal deteriorada y el estrés crónico que ocurre en cualquier etapa de la vida del individuo. [19] [20] [21] Las citocinas con propiedades inflamatorias también pueden ser secretadas por el tejido graso. [22]
Las citocinas se utilizan actualmente como biomarcadores del envejecimiento inflamatorio, ya que son indicativas de inflamación y desempeñan un papel importante en la regulación de la regulación inmunitaria proinflamatoria y antiinflamatoria. Las citocinas son pequeñas proteínas secretadas por muchos tipos de células que son muy relevantes en el estudio del envejecimiento y la longevidad. Los estudios sobre el envejecimiento muestran que un equilibrio saludable de secreción de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias se asocia con un envejecimiento exitoso, mientras que la desregulación de este sistema da como resultado el envejecimiento inflamatorio, fenotipos de envejecimiento deficientes y otras enfermedades relacionadas con el envejecimiento. [2] Actualmente, los niveles de TNFa , IL-6 e IL-1 se pueden utilizar como biomarcadores inflamatorios que indican fragilidad, un sistema inmunológico alterado, deterioro funcional y mortalidad asociada con el envejecimiento inflamatorio. [23]
También existen biomarcadores de inmunosenescencia que implican cambios en las células T, en las proporciones CD4/CD8 y en el fenotipo SASP. En conjunto, estos biomarcadores pueden no ser relevantes desde el punto de vista de la traducción para los resultados clínicos. La generación de biomarcadores más fiables de inflamación y envejecimiento es de interés en la investigación actual.
La IL-6 es proinflamatoria por naturaleza y puede ser producida por muchas células del sistema inmunológico, así como por células no inmunes, como los fibroblastos . [24] Esta citocina se ha identificado en muchos órganos, como los pulmones, el tejido adiposo, los músculos y el cerebro. La concentración de esta citocina suele ser muy baja o indetectable en adultos jóvenes, aunque los niveles aumentan en la vejez y son muy altos en los ancianos. [2] Además, los niveles elevados de IL-6 también se han asociado con discapacidad y mortalidad en adultos mayores. Los niveles séricos altos se asocian con deterioro cognitivo, baja locomoción y depresión. [24]
La familia de la interleucina 1 consta de mediadores pro y antiinflamatorios y hay 9 genes que codifican diferentes formas de interleucina 1, como Il-1a e IL-1B . [25] La IL-1B es uno de los mediadores más destacados de la inflamación y su secreción está estrechamente regulada dada su potente naturaleza. [9] La IL-1B comienza en una forma inactiva y es inducida primero por receptores tipo Toll o TNFa y requiere un segundo estímulo por parte del inflamasoma para inducir la forma madura y activa de IL-1B. [9]
El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) es una citocina inflamatoria producida durante la inflamación aguda y es una molécula de señalización importante responsable de inducir la apoptosis o la necrosis . [26] El TNF-alfa ejerce sus efectos al unirse a varios receptores de membrana que pertenecen a la superfamilia del receptor TNF. Con la edad, los niveles séricos de TNF-alfa se correlacionan negativamente con la función de las células T. [27] Además, los niveles elevados de TNF-alfa se asocian con una mayor inflamación sistémica y contribuyen a enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide . [27] Se cree que la señalización de TNF-alfa se regula positivamente durante el proceso inflamatorio y contribuye a la senescencia celular y al agotamiento inmunológico.
Si bien la inflamación puede tener consecuencias negativas, la evolución explica cómo la inflamación ha servido como capa de protección. Se ha propuesto que los sistemas inmunológico, metabólico y endocrino evolucionaron conjuntamente. [28]
En tiempos prehistóricos, la inanición y la infección por un patógeno planteaban graves riesgos para la supervivencia. La inflamación puede haber cumplido una función protectora en la supervivencia humana cuando los alimentos y el agua eran escasos y estaban altamente contaminados. Esto explica la inflamación posprandial , que implica la activación del sistema inmunológico innato después de ingerir una comida. Además, durante la infección por un patógeno, la síntesis de leptina cambia y se produce una reducción en la ingesta de alimentos. [28] Esto es para disminuir la probabilidad de ingerir otro patógeno, así como para preservar los receptores críticos para la detección de patógenos, de detectar nutrientes patógenos en su lugar. Quizás, esta sea otra razón por la que la restricción calórica es beneficiosa en el tratamiento del inflammaging. [28]
Estos mismos procesos inflamatorios pueden ser perjudiciales para los seres humanos en la sociedad actual, donde la sobrenutrición es una posibilidad muy fácil. Si bien las adaptaciones inflamatorias han evolucionado para promover la supervivencia en épocas de privación de alimentos, no parece que tales adaptaciones hayan evolucionado en períodos de sobrenutrición. [29] En la actualidad, la selección natural no favorece a quienes se salvan de la inflamación, ya que esto ocurre en edades posteriores a la ventana reproductiva.
La inmunidad adaptativa , que implica la capacidad de combatir patógenos, disminuye con la edad. [30] La inflamación crónica y la inmunosenescencia , que aumentan con la edad cronológica avanzada, hacen que la población de edad avanzada sea más vulnerable a los efectos adversos a largo plazo de la infección viral por SARS-CoV2 . [31] El envejecimiento inflamatorio por sí solo contribuye a la secreción de citocinas proinflamatorias que, en combinación con la infección viral por SARS-CoV2, pueden agotar la función del sistema inmunológico, lo que contribuye a peores resultados en la lucha contra el COVID-19 . [31]
La evidencia disponible indica que el SARS-CoV2 ingresa al sistema nervioso central a través del sistema linfático y se confirmó la presencia del virus en los capilares y las células neuronales del lóbulo frontal de los pacientes con COVID-19. [31] Esto se corrobora con evidencia que demuestra que el SARS-CoV2 estaba presente en el líquido cefalorraquídeo de pacientes infectados que mostraban síntomas neurológicos graves. La infección viral es capaz de inducir neuroinflamación a través de interacciones neuroinmunes. Si bien el envejecimiento es el factor de riesgo más significativo en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer , el Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica , la inflamación crónica de bajo grado y la inmunosenescencia pueden verse agravadas por una infección viral, empeorando el fenotipo del envejecimiento y contribuyendo al desarrollo de la enfermedad neurodegenerativa. Por ejemplo, se ha demostrado que la neuroinflamación contribuye en gran medida a la gravedad y la patogénesis de la enfermedad de Parkinson. Se ha demostrado que la infección por el virus H1N1 contribuye al desarrollo de la enfermedad de Parkinson. [31]
El envejecimiento inflamatorio y la infección por COVID-19 pueden provocar peores resultados y contribuir al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas en personas mayores.
El envejecimiento inflamatorio se ha relacionado con un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares y se reconoce cada vez más como un determinante del resultado cardiovascular. [32]