Un implante de electrodo crónico es un dispositivo electrónico implantado de forma crónica (durante un período prolongado) en el cerebro u otro tejido eléctricamente excitable. Puede registrar impulsos eléctricos en el cerebro o estimular neuronas con impulsos eléctricos de una fuente externa.
El potencial de la tecnología de interfaz neuronal para restaurar la función sensorial o motora perdida es asombroso; Las víctimas de parálisis debida a una lesión de un nervio periférico podrían lograr una recuperación completa registrando directamente la salida de su corteza motora , pero la tecnología es inmadura y poco confiable. [1] [2] Hay numerosos ejemplos en la literatura de grabación con electrodos intracorticales utilizados para una variedad de fines que fallan después de unas semanas, unos meses en el mejor de los casos. [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] Este documento revisará el estado actual de la investigación sobre fallas de electrodos, centrándose en los electrodos de registro en lugar de los electrodos de estimulación.
Las interfaces crónicas cerebro-computadora vienen en dos variedades: estimulantes y de grabación. Las aplicaciones para las interfaces estimulantes incluyen prótesis sensoriales ( implantes cocleares , que son la variedad más exitosa de prótesis sensoriales) y terapias de estimulación cerebral profunda , mientras que las interfaces de grabación se pueden utilizar para aplicaciones de investigación [11] y para registrar la actividad del habla o centros motores directamente desde el cerebro. En principio, estos sistemas son susceptibles a la misma respuesta tisular que provoca fallas en los electrodos implantados, pero las interfaces estimulantes pueden superar este problema aumentando la intensidad de la señal. Sin embargo, los electrodos de registro deben depender de cualquier señal presente en el lugar donde se implantan y no es fácil hacerlos más sensibles.
Los microelectrodos implantables actuales no pueden registrar de forma fiable la actividad de una o varias unidades a escala crónica. Lebedev y Nicolelis discuten en su revisión de 2006 las necesidades específicas de investigación en el campo para mejorar verdaderamente la tecnología al nivel de implementación clínica. Sugieren cuatro direcciones para mejorar: [12] [13]
Esta revisión se centrará en las técnicas utilizadas en la literatura que son relevantes para lograr el objetivo de grabaciones consistentes y a largo plazo. La investigación con este fin se puede dividir en dos categorías principales: caracterizar las causas específicas de la falla del registro y técnicas para prevenir o retrasar la falla del electrodo.
Como se mencionó anteriormente, para que haya un progreso significativo hacia los electrodos implantables a largo plazo, un paso importante es documentar la respuesta del tejido vivo a la implantación de electrodos tanto en la fase aguda como en la crónica. En última instancia, es esta respuesta del tejido la que hace que los electrodos fallen al encapsularlos en una capa protectora llamada "cicatriz glial" (ver 2.2). Un impedimento grave para comprender la respuesta del tejido es la falta de una verdadera estandarización de la técnica de implantación o de los materiales de los electrodos. Los materiales comunes para la construcción de electrodos o sondas incluyen silicio , platino , iridio , poliimida , cerámica , oro , entre otros. [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] Además de la variedad de materiales utilizados, los electrodos se construyen en muchas formas diferentes, [21] incluidos vástagos planos, microcables uniformes simples y Sondas que se estrechan hasta una punta delgada desde una base más ancha. La investigación sobre electrodos implantables también emplea muchas técnicas diferentes para implantar quirúrgicamente los electrodos; las diferencias más importantes son si el implante está anclado o no a través del cráneo [22] y la velocidad de inserción. [23] La respuesta tisular general observada es causada por una combinación de la lesión traumática de la inserción del electrodo y la presencia persistente de un cuerpo extraño en el tejido neural.
Los daños causados por los electrodos a corto plazo se deben a la inserción en el tejido. En consecuencia, la investigación para minimizarlo se centra en la geometría del electrodo y la técnica adecuada de inserción. Se han documentado ampliamente los efectos a corto plazo de la inserción de electrodos en el tejido circundante. [24] Incluyen la muerte celular (tanto neuronal como glial ), procesos neuronales y vasos sanguíneos cortados, compresión mecánica del tejido y acumulación de desechos resultantes de la muerte celular.
En Bjornsson et al. En un estudio de 2006, se construyó explícitamente un aparato ex vivo para estudiar la deformación y el daño del tejido neural durante la inserción de electrodos. Los electrodos se construyeron a partir de obleas de silicio para que tuvieran tres filos diferentes (ángulo interior de 5° para afilados, 90° para medios, 150° para romos). La velocidad de inserción también se presentó en tres velocidades, 2 mm/s, 0,5 mm/s y 0,125 mm/s. Se realizaron evaluaciones cualitativas del daño vascular tomando imágenes en tiempo real de electrodos insertados en cortes coronales de cerebro de 500 um de espesor. Para facilitar la visualización directa de la deformación vascular, el tejido se marcó con dextrano fluorescente y microperlas antes de verlo. El dextrano fluorescente llenó los vasos sanguíneos, permitiendo visualizar la geometría inicial junto con cualquier distorsión o rotura. Microperlas fluorescentes alojadas en todo el tejido, proporcionando coordenadas discretas que ayudaron en los cálculos computarizados de tensión y deformación. El análisis de las imágenes llevó a la división del daño tisular en 4 categorías:
El desplazamiento de líquido por la inserción del dispositivo frecuentemente resultó en rotura de vasos. El corte y el arrastre estuvieron presentes constantemente a lo largo de la pista de inserción, pero no se correlacionaron con la geometría de la punta. Más bien, estas características se correlacionaron con la velocidad de inserción, siendo más frecuentes a velocidades de inserción medias y lentas. La inserción más rápida de sondas afiladas fue la única condición que no produjo daños vasculares informados.
Cuando se implantan a largo plazo en el tejido neural, los microelectrodos estimulan una especie de respuesta de cuerpo extraño, efectuada principalmente por los astrocitos y la microglía . Cada tipo de célula realiza muchas funciones para sustentar el tejido neural sano y ileso, y cada uno también se "activa" mediante mecanismos relacionados con la lesión que resultan en cambios en la morfología, el perfil de expresión y la función. También se ha demostrado que la respuesta del tejido es mayor en situaciones en las que los electrodos están anclados a través del cráneo del sujeto; las fuerzas de sujeción agravan la lesión causada por la inserción del electrodo y mantienen la respuesta del tejido. [25]
Una función que asume la microglia cuando se activa es agruparse alrededor de cuerpos extraños y degradarlos enzimáticamente. Se ha propuesto que cuando el cuerpo extraño no puede degradarse, como en el caso de los electrodos implantados cuya composición material es resistente a dicha disolución enzimática, esta ' fagocitosis frustrada ' contribuye al fallo de los registros, liberando sustancias necróticas en las inmediaciones y contribuyendo a la muerte celular alrededor del electrodo. [26]
Los astrocitos activados forman el componente principal del tejido encapsulante que se forma alrededor de los electrodos implantados. " Las teorías actuales sostienen que la encapsulación glial, es decir , la gliosis , aísla el electrodo de las neuronas cercanas, dificultando así la difusión y aumentando la impedancia, extiende la distancia entre el electrodo y sus neuronas objetivo más cercanas, o crea un entorno inhibidor para la extensión de las neuritas, repeliendo así la regeneración neuronal. procesos alejados de los sitios de grabación ". [27] [28] Los astrocitos activados o la acumulación de desechos celulares debido a la muerte celular alrededor del electrodo actuarían para aislar los sitios de grabación de otras neuronas activas. [29] Incluso aumentos muy pequeños en la separación entre el electrodo y la población nerviosa local pueden aislar el electrodo completamente, ya que los electrodos deben estar dentro de 100 μm para recibir una señal.
Otro estudio reciente aborda el problema de la respuesta de los tejidos. [30] Se insertaron quirúrgicamente electrodos tipo Michigan (consulte el artículo para conocer las dimensiones detalladas) en el cerebro de ratas Fischer 344 macho adultas; una población de control fue tratada con los mismos procedimientos quirúrgicos, pero el electrodo se implantó y se retiró inmediatamente para poder hacer una comparación entre la respuesta del tejido a la lesión aguda y la presencia crónica. Los animales se sacrificaron a las 2 y 4 semanas después de la implantación para cuantificar la respuesta del tejido con técnicas histológicas e inmunotinción. Las muestras se tiñeron para detectar la presencia de ED1 y GFAP. La lectura de ED1+ es indicativa de la presencia de macrófagos y se observó en una región densamente empaquetada dentro de aproximadamente 50 μm de la superficie del electrodo. Las células ED1+ estaban presentes tanto a las 2 como a las 4 semanas después de la implantación, sin diferencias significativas entre los puntos temporales. La presencia de GFAP indica la presencia de astrocitos reactivos y se observó a las 2 y 4 semanas después de la implantación, extendiéndose más de 500 μm desde la superficie del electrodo. Los controles de puñaladas también mostraron signos de inflamación y gliosis reactiva; sin embargo, las señales fueron significativamente más bajas en intensidad que las encontradas en sujetos de prueba crónicos y disminuyeron notablemente de 2 a 4 semanas. Esta es una fuerte evidencia de que la cicatrización glial y la encapsulación, y eventual aislamiento, de los microelectrodos implantados son principalmente el resultado de la implantación crónica y no de la lesión aguda.
Otro estudio reciente que aborda el impacto de los electrodos implantados crónicamente señala que los electrodos recubiertos de tungsteno parecen ser bien tolerados por el tejido nervioso, induciendo una respuesta inflamatoria pequeña y circunscrita sólo en la vecindad del implante, asociada con una muerte de células pequeñas [31] .
Es comprensible que las técnicas para combatir fallos a largo plazo de los electrodos se centren en desarmar la respuesta al cuerpo extraño. Obviamente, esto se puede lograr mejorando la biocompatibilidad del propio electrodo, reduciendo así la percepción del tejido del electrodo como una sustancia extraña. Como resultado, gran parte de la investigación para aliviar la respuesta del tejido se centra en mejorar la biocompatibilidad .
Es difícil evaluar eficazmente el progreso hacia una mejor biocompatibilidad de los electrodos debido a la variedad de investigaciones en este campo.
Esta sección clasifica vagamente diferentes enfoques para mejorar la biocompatibilidad vistos en la literatura. Las descripciones de la investigación se limitan a un breve resumen de la teoría y la técnica, no de los resultados, que se presentan en detalle en las publicaciones originales. Hasta el momento, ninguna técnica ha logrado resultados lo suficientemente drásticos y radicales como para cambiar el hecho de la respuesta de encapsulación.
La investigación centrada en recubrimientos bioactivos para aliviar la respuesta del tejido se lleva a cabo principalmente con electrodos a base de silicio. Las técnicas incluyen lo siguiente:
Otro cuerpo de investigación dedicado a mejorar la biocompatibilidad de los electrodos se centra en funcionalizar la superficie del electrodo con secuencias de proteínas relevantes. Los estudios han demostrado que las superficies funcionalizadas con secuencias extraídas de péptidos adhesivos disminuirán la motilidad celular y sustentarán poblaciones neuronales más altas. [36] [37] También se ha demostrado que se pueden seleccionar péptidos para apoyar específicamente el crecimiento neuronal o el crecimiento glial, y que los péptidos se pueden depositar en patrones para guiar el crecimiento celular. [38] [39] [40] Si se puede inducir el crecimiento de poblaciones de neuronas en los electrodos insertados, se debe minimizar el fallo de los electrodos.
La investigación de Kennedy detalla el uso de un electrodo de cono de vidrio que contiene un microcable construido en su interior. [41] El microcable se utiliza para grabar y el cono se llena con sustancias neurotróficas o tejido neural para promover el crecimiento de neuronas locales en el electrodo y permitir la grabación. Este enfoque supera la respuesta del tejido al alentar a las neuronas a acercarse a la superficie de grabación.
También se han logrado algunos éxitos notables en el desarrollo de mecanismos de administración de microfluidos que aparentemente podrían administrar agentes farmacológicos específicos a los sitios de implantación de electrodos para aliviar la respuesta del tejido. [42]
Al igual que en otros campos, se dedican algunos esfuerzos explícitamente al desarrollo de herramientas de investigación estandarizadas. El objetivo de estas herramientas es proporcionar una forma potente y objetiva de analizar el fallo de los electrodos neuronales crónicos para mejorar la fiabilidad de la tecnología.
Uno de esos esfuerzos describe el desarrollo de un modelo in vitro para estudiar el fenómeno de respuesta del tejido. El mesencéfalo se extirpa quirúrgicamente de ratas Fischer 344 del día 14 y se cultiva en cultivo para crear una capa confluente de neuronas, microglía y astrocitos. Esta capa confluente se puede utilizar para estudiar la respuesta del cuerpo extraño mediante lesión por raspado o depositando microcables de electrodos en la monocapa, fijando el cultivo en puntos de tiempo definidos después de la inserción/lesión y estudiando la respuesta del tejido con métodos histológicos. [43]
Otra herramienta de investigación es un modelo numérico de la interfaz mecánica entre electrodo y tejido. El objetivo de este modelo no es detallar las características eléctricas o químicas de la interfaz, sino las mecánicas creadas por la adhesión entre electrodos y tejidos, las fuerzas de anclaje y el desajuste de tensiones. Este modelo se puede utilizar para predecir fuerzas generadas en la interfaz por electrodos de diferentes rigideces o geometrías de materiales. [44]
Para estudios que requieren una cantidad masiva de electrodos idénticos, se ha demostrado en la literatura una técnica de mesa que utiliza una forma de silicio como patrón para producir múltiples copias a partir de materiales poliméricos a través de un intermediario PDMS. Esto es excepcionalmente útil para estudios de materiales o para laboratorios que necesitan un gran volumen de electrodos pero no pueden permitirse comprarlos todos. [45]