Un implante de electrodos crónico es un dispositivo electrónico que se implanta de forma crónica (durante un período prolongado) en el cerebro u otro tejido eléctricamente excitable. Puede registrar impulsos eléctricos en el cerebro o puede estimular neuronas con impulsos eléctricos de una fuente externa.
El potencial de la tecnología de interfaz neuronal para restaurar la función motora o sensorial perdida es asombroso; las víctimas de parálisis debido a una lesión de los nervios periféricos podrían lograr una recuperación completa registrando directamente la salida de su corteza motora , pero la tecnología es inmadura y poco confiable. [1] [2] Hay numerosos ejemplos en la literatura de registro de electrodos intracorticales utilizados para una variedad de fines que fallan después de unas pocas semanas, unos pocos meses en el mejor de los casos. [3] [4] [ 5] [6] [7] [8] [9] [10] Este documento revisará el estado actual de la investigación sobre fallas de electrodos, centrándose en los electrodos de registro en lugar de los electrodos de estimulación.
Las interfaces crónicas cerebro-computadora se presentan en dos variedades: estimulación y grabación. Las aplicaciones para las interfaces de estimulación incluyen prótesis sensoriales ( los implantes cocleares , por ejemplo, son la variedad más exitosa de prótesis sensorial) y terapias de estimulación cerebral profunda , mientras que las interfaces de grabación se pueden utilizar para aplicaciones de investigación [11] y para registrar la actividad del habla o de los centros motores directamente desde el cerebro. En principio, estos sistemas son susceptibles a la misma respuesta tisular que causa fallas en los electrodos implantados, pero las interfaces de estimulación pueden superar este problema al aumentar la intensidad de la señal. Los electrodos de grabación, sin embargo, deben depender de las señales que estén presentes en el lugar donde están implantados y no se pueden hacer más sensibles fácilmente.
Los microelectrodos implantables actuales no pueden registrar de forma fiable la actividad de una o varias unidades a escala crónica. Lebedev y Nicolelis analizan en su revisión de 2006 las necesidades específicas de investigación en este campo para mejorar realmente la tecnología hasta el nivel de implementación clínica. Sugieren cuatro direcciones de mejora: [12] [13]
Esta revisión se centrará en las técnicas utilizadas en la literatura que son relevantes para lograr el objetivo de registros consistentes y a largo plazo. La investigación con este fin se puede dividir en dos categorías principales: caracterización de las causas específicas de fallas en los registros y técnicas para prevenir o retrasar la falla de los electrodos.
Como se mencionó anteriormente, si se quiere lograr un progreso significativo hacia electrodos implantables a largo plazo, un paso importante es documentar la respuesta del tejido vivo a la implantación de electrodos tanto en la línea de tiempo aguda como crónica. En última instancia, es esta respuesta del tejido la que hace que los electrodos fallen al encapsular el electrodo mismo en una capa protectora llamada "cicatriz glial" (ver 2.2). Un impedimento serio para comprender la respuesta del tejido es la falta de una verdadera estandarización de la técnica de implantación o de los materiales de los electrodos. Los materiales comunes para la construcción de electrodos o sondas incluyen silicio , platino , iridio , poliimida , cerámica , oro , entre otros. [14] [15] [16] [17] [18] [19] [20] Además de la variedad de materiales utilizados, los electrodos se construyen en muchas formas diferentes, [21] incluyendo vástagos planos, microalambres uniformes simples y sondas que se estrechan hasta una punta delgada desde una base más ancha. La investigación de electrodos implantables también emplea muchas técnicas diferentes para implantar quirúrgicamente los electrodos; Las diferencias más críticas son si el implante está anclado o no a través del cráneo [22] y la velocidad de inserción. [23] La respuesta general del tejido observada es causada por una combinación de la lesión traumática de la inserción del electrodo y la presencia persistente de un cuerpo extraño en el tejido neural.
Los daños que provocan los electrodos a corto plazo se deben a su inserción en el tejido. Por lo tanto, las investigaciones para minimizarlos se centran en la geometría del electrodo y en la técnica adecuada para su inserción. Los efectos a corto plazo de la inserción de electrodos en el tejido circundante se han documentado ampliamente. [24] Entre ellos se incluyen la muerte celular (tanto neuronal como glial ), la rotura de los procesos neuronales y de los vasos sanguíneos, la compresión mecánica del tejido y la acumulación de restos resultantes de la muerte celular.
En el estudio de Bjornsson et al. de 2006, se construyó un aparato ex vivo explícitamente para estudiar la deformación y el daño del tejido neural durante la inserción de electrodos. Los electrodos se construyeron a partir de obleas de silicio para tener tres agudezas diferentes (ángulo interior de 5° para agudos, 90° para medios, 150° para romos). La velocidad de inserción también se presentó a tres velocidades, 2 mm/s, 0,5 mm/s y 0,125 mm/s. Se realizaron evaluaciones cualitativas del daño vascular tomando imágenes en tiempo real de los electrodos que se insertaban en cortes coronales cerebrales de 500 um de espesor. Para facilitar la visualización directa de la deformación vascular, el tejido se etiquetó con dextrano fluorescente y microesferas antes de verlo. El dextrano fluorescente llenó los vasos sanguíneos, lo que permitió visualizar la geometría inicial junto con cualquier distorsión o rotura. Las microesferas fluorescentes se alojaron en todo el tejido, proporcionando coordenadas discretas que ayudaron en los cálculos computarizados de tensión y deformación. El análisis de las imágenes permitió dividir el daño tisular en cuatro categorías:
El desplazamiento de líquido durante la inserción del dispositivo frecuentemente resultó en la ruptura de vasos. El corte y el arrastre estuvieron presentes de manera constante a lo largo de la trayectoria de inserción, pero no se correlacionaron con la geometría de la punta. Más bien, estas características se correlacionaron con la velocidad de inserción, siendo más frecuentes a velocidades de inserción medias y lentas. La inserción más rápida de sondas afiladas fue la única condición que no resultó en daño vascular informado.
Cuando se implantan en el tejido neural a largo plazo, los microelectrodos estimulan una especie de respuesta a cuerpo extraño, principalmente efectuada por los astrocitos y la microglia . Cada tipo de célula realiza muchas funciones para mantener el tejido neural sano y sin lesiones, y cada una de ellas también se "activa" por mecanismos relacionados con las lesiones que dan lugar a cambios en la morfología, el perfil de expresión y la función. También se ha demostrado que la respuesta del tejido es mayor en situaciones en las que los electrodos están anclados a través del cráneo del sujeto; las fuerzas de sujeción agravan la lesión causada por la inserción del electrodo y sostienen la respuesta del tejido. [25]
Una de las funciones que asume la microglía cuando se activa es la de agruparse alrededor de los cuerpos extraños y degradarlos enzimáticamente. Se ha propuesto que cuando el cuerpo extraño no puede degradarse, como en el caso de los electrodos implantados cuya composición material es resistente a dicha disolución enzimática, esta " fagocitosis frustrada " contribuye al fracaso de los registros, liberando sustancias necróticas en las inmediaciones y contribuyendo a la muerte celular alrededor del electrodo. [26]
Los astrocitos activados forman el componente principal del tejido encapsulante que se forma alrededor de los electrodos implantados. " Las teorías actuales sostienen que la encapsulación glial, es decir, la gliosis , aísla el electrodo de las neuronas cercanas, lo que dificulta la difusión y aumenta la impedancia, extiende la distancia entre el electrodo y sus neuronas objetivo más cercanas o crea un entorno inhibidor para la extensión de las neuritas, repeliendo así los procesos neuronales regenerativos lejos de los sitios de registro ". [27] [28] Los astrocitos activados o la acumulación de restos celulares de la muerte celular alrededor del electrodo actuarían para aislar los sitios de registro de otras neuronas activas. [29] Incluso aumentos muy pequeños en la separación entre el electrodo y la población nerviosa local pueden aislar el electrodo por completo, ya que los electrodos deben estar a 100 μm para obtener una señal.
Otro estudio reciente aborda el problema de la respuesta tisular. [30] Se insertaron quirúrgicamente electrodos de tipo Michigan (ver artículo para dimensiones detalladas) en los cerebros de ratas Fischer 344 macho adultas; una población de control fue tratada con los mismos procedimientos quirúrgicos, pero el electrodo se implantó y se retiró inmediatamente para que se pudiera hacer una comparación entre la respuesta tisular a la lesión aguda y la presencia crónica. Los sujetos animales fueron sacrificados a las 2 y 4 semanas después de la implantación para cuantificar la respuesta tisular con técnicas histológicas y de inmunotinción. Las muestras se tiñeron para la presencia de ED1 y GFAP. La lectura de ED1+ es indicativa de la presencia de macrófagos y se observó en una región densamente poblada dentro de aproximadamente 50 μm de la superficie del electrodo. Las células ED1+ estaban presentes tanto a las 2 como a las 4 semanas después de la implantación, sin diferencias significativas entre los puntos de tiempo. La presencia de GFAP indica la presencia de astrocitos reactivos y se observó a las 2 y 4 semanas después de la implantación, extendiéndose más de 500 μm desde la superficie del electrodo. Los controles de punción también mostraron signos de inflamación y gliosis reactiva, sin embargo, las señales fueron significativamente más bajas en intensidad que las encontradas en los sujetos de prueba crónicos y disminuyeron notablemente entre las 2 y las 4 semanas. Esto es una evidencia sólida de que la cicatrización glial y la encapsulación, y el aislamiento final, de los microelectrodos implantados son principalmente el resultado de la implantación crónica y no de la lesión aguda.
Otro estudio reciente que aborda el impacto de los electrodos implantados crónicamente señala que los electrodos recubiertos de tungsteno parecen ser bien tolerados por el tejido nervioso, induciendo una respuesta inflamatoria pequeña y circunscrita solo en la proximidad del implante, asociada con una pequeña muerte celular [31] .
Las técnicas para combatir el fallo a largo plazo de los electrodos se centran comprensiblemente en desactivar la respuesta a los cuerpos extraños. Esto se puede conseguir, obviamente, mejorando la biocompatibilidad del propio electrodo, reduciendo así la percepción del tejido del electrodo como una sustancia extraña. Como resultado, gran parte de la investigación para aliviar la respuesta del tejido se centra en la mejora de la biocompatibilidad .
Es difícil evaluar eficazmente el progreso hacia una mejor biocompatibilidad de los electrodos debido a la variedad de investigaciones en este campo.
En esta sección se clasifican de forma general los diferentes enfoques para mejorar la biocompatibilidad que se han observado en la literatura. Las descripciones de las investigaciones se limitan a un breve resumen de la teoría y la técnica, no de los resultados, que se presentan en detalle en las publicaciones originales. Hasta el momento, ninguna técnica ha logrado resultados lo suficientemente drásticos y radicales como para cambiar el hecho de la respuesta de encapsulación.
La investigación centrada en los recubrimientos bioactivos para aliviar la respuesta tisular se lleva a cabo principalmente con electrodos a base de silicio. Las técnicas incluyen las siguientes:
Otro cuerpo de investigación dedicado a mejorar la biocompatibilidad de los electrodos se centra en la funcionalización de la superficie del electrodo con secuencias de proteínas relevantes. Los estudios han demostrado que las superficies funcionalizadas con secuencias tomadas de péptidos adhesivos disminuirán la motilidad celular y apoyarán poblaciones neuronales más altas. [36] [37] También se ha demostrado que los péptidos se pueden seleccionar para apoyar específicamente el crecimiento neuronal o el crecimiento glial, y que los péptidos se pueden depositar en patrones para guiar el crecimiento celular. [38] [39] [40] Si se puede inducir el crecimiento de poblaciones de neuronas sobre electrodos insertados, se debería minimizar la falla de los electrodos.
La investigación de Kennedy detalla el uso de un electrodo de cono de vidrio que contiene un microalambre incorporado en su interior. [41] El microalambre se utiliza para la grabación, y el cono se llena con sustancias neurotróficas o tejido neural para promover el crecimiento de neuronas locales en el electrodo para permitir la grabación. Este enfoque supera la respuesta del tejido al alentar a las neuronas a crecer más cerca de la superficie de grabación.
También se ha logrado un éxito notable en el desarrollo de mecanismos de administración de microfluidos que aparentemente podrían administrar agentes farmacológicos específicos a los sitios de implantación de electrodos para aliviar la respuesta del tejido. [42]
Al igual que en otros campos, se dedican esfuerzos explícitos al desarrollo de herramientas de investigación estandarizadas. El objetivo de estas herramientas es proporcionar una forma poderosa y objetiva de analizar el fallo crónico de los electrodos neuronales con el fin de mejorar la fiabilidad de la tecnología.
Uno de estos esfuerzos describe el desarrollo de un modelo in vitro para estudiar el fenómeno de la respuesta tisular. Se extirpan quirúrgicamente los mesencéfalos de ratas Fischer 344 de 14 días y se cultivan para crear una capa confluente de neuronas, microglia y astrocitos. Esta capa confluente se puede utilizar para estudiar la respuesta a cuerpos extraños mediante raspado-lesión o depositando microalambres de electrodos en la monocapa, fijando el cultivo en puntos temporales definidos después de la inserción/lesión y estudiando la respuesta tisular con métodos histológicos. [43]
Otra herramienta de investigación es un modelo numérico de la interfaz mecánica entre el electrodo y el tejido. El objetivo de este modelo no es detallar las características eléctricas o químicas de la interfaz, sino las características mecánicas creadas por la adhesión entre el electrodo y el tejido, las fuerzas de sujeción y el desajuste de la tensión. Este modelo se puede utilizar para predecir las fuerzas generadas en la interfaz por electrodos de diferentes rigideces o geometrías de material. [44]
En la literatura se ha demostrado que para los estudios que requieren una gran cantidad de electrodos idénticos, se utiliza una técnica de sobremesa que utiliza una forma de silicio como modelo para producir múltiples copias a partir de materiales poliméricos mediante un intermedio de PDMS. Esto resulta excepcionalmente útil para estudios de materiales o para laboratorios que necesitan un gran volumen de electrodos pero no pueden permitirse comprarlos todos. [45]