stringtranslate.com

Inmunoglobulina D

Algunos anticuerpos forman polímeros que se unen a múltiples moléculas de antígeno.

La inmunoglobulina D ( IgD ) es un isotipo de anticuerpo que constituye aproximadamente el 1% de las proteínas en las membranas plasmáticas de los linfocitos B inmaduros , donde generalmente se coexpresa con otro anticuerpo de la superficie celular llamado IgM . La IgD también se produce en una forma secretada que se encuentra en cantidades muy pequeñas en el suero sanguíneo , representando el 0,25% de las inmunoglobulinas en suero. La masa molecular relativa y la vida media de la IgD secretada son 185  kDa y 2,8 días, respectivamente. [1] La IgD secretada se produce como un anticuerpo monomérico con dos cadenas pesadas de la clase delta (δ) y dos cadenas ligeras de Ig .

Función

La función de la IgD ha sido un misterio en inmunología desde su descubrimiento en 1964. La IgD está presente en especies que van desde los peces cartilaginosos hasta los humanos (con la posible excepción de las aves). [2] Esta aparición casi ubicua en especies con un sistema inmunológico adaptativo demuestra que la IgD puede ser tan antigua como la IgM y sugiere que la IgD tiene importantes funciones inmunológicas.

En las células B , la función de la IgD es enviar señales a las células B para que se activen. Al activarse, las células B están listas para participar en la defensa del cuerpo como parte del sistema inmunológico. Durante la diferenciación de las células B, la IgM es el isotipo exclusivo expresado por las células B inmaduras. La IgD comienza a expresarse cuando la célula B sale de la médula ósea para poblar los tejidos linfoides periféricos. Cuando una célula B alcanza su estado maduro, coexpresa tanto IgM como IgD. Un estudio de 2016 realizado por Übelhart y colegas descubrió que la señalización de IgD solo se desencadena por inmunógenos multivalentes repetitivos, mientras que la IgM puede ser desencadenada por inmunógenos monoméricos solubles o multivalentes. [3] Los ratones knockout Cδ (ratones que han sido alterados genéticamente para que no produzcan IgD) no tienen defectos intrínsecos importantes en las células B. [4] [5] La IgD puede tener algún papel en las reacciones alérgicas . [ cita requerida ]

Se descubrió que la IgD se une a los basófilos y los mastocitos y activa estas células para producir factores antimicrobianos que participan en la defensa inmunitaria respiratoria en humanos. [6] También estimula a los basófilos para que liberen factores homeostáticos de células B. Esto es consistente con la reducción en la cantidad de células B periféricas, el nivel reducido de IgE sérica y la respuesta primaria defectuosa de IgG1 en ratones knock out de IgD. [ cita requerida ]

Diversidad estructural

La IgD tiene diversidad estructural a lo largo de la evolución de los vertebrados porque es un locus estructuralmente flexible para complementar la función de la IgM. Una de las características importantes de la IgD es que puede sustituir la función de la IgM en el caso de defectos de IgM. [7] [8] Las células B pueden expresar IgD mediante empalme alternativo de ARN y recombinación de cambio de clase. El empalme alternativo se promueve en todos los vertebrados con mandíbula, pero la recombinación de cambio de clase ocurre solo en vertebrados superiores y aumenta la diversificación de la IgD. [9] En los peces con mandíbula, la estructura de la región constante es muy diversa con amplificaciones de exones Cδ. [10] [8] Existen diferentes variantes de empalme debido al empalme alternativo. En humanos y primates, la IgD tiene tres dominios Cδ y una región H larga con una región amino-terminal rica en residuos de alanina y treonina. Las regiones C-terminales son ricas en residuos de lisina, glutamato y arginina modificados con O-glicosilación para unirse a un supuesto receptor de IgD en la superficie de las células T activadas. [11] [12] La IgD humana con su región H interactúa con la heparina y los proteoglicanos de heparán sulfato expresados ​​en los basófilos y mastocitos. [12] La IgD de ratón tiene una región H más corta y una composición de aminoácidos diferente modificada con N-glicosilación.

Método de coexpresión

En el locus de la cadena pesada humana, el extremo 3' del casete VDJ es una serie de genes C (de constante), cada uno de los cuales confiere un isotipo de Ig. El gen Cμ (IgM) está en el extremo 3' y es el más cercano al casete VDJ, mientras que el gen Cδ aparece en el extremo 3' de Cμ.

Una transcripción de ARNm primaria contendrá el casete VDJ transcrito y los genes Cμ y Cδ, con intrones entre ellos.

Luego puede ocurrir un empalme alternativo , lo que hace que aparezca una selección de Cμ o Cδ en el ARNm funcional (ARNm μ y ARNm δ respectivamente). Se cree que el empalme alternativo es posible debido a dos sitios de poliadenilación , uno que aparece entre Cμ y Cδ, y el otro en el extremo 3' de Cδ (la poliadenilación en el último sitio haría que Cμ se empalmara junto con el intrón). El mecanismo preciso de cómo se elige el sitio de poliadenilación aún no está claro.

El ARNm funcional resultante tendrá las regiones VDJ y C contiguas, y su traducción generará una cadena pesada μ o una cadena pesada δ. Las cadenas pesadas se acoplan luego con cadenas ligeras κ o λ para crear el anticuerpo IgM o IgD final.

La proteína de dedo de zinc 318 ( ZNF318 ) tiene un papel en la promoción de la expresión de IgD y el control del empalme alternativo del pre-ARNm largo. [13] En las células B inmaduras que expresan principalmente la transcripción μ, no hay expresión de ZFP318, pero en las células B maduras con expresión dual de IgM e IgD, se realiza la transcripción δ y μ y se expresa ZFP318. [13] Enders et al. (2014) [14] encontraron en ratones que las mutaciones nulas en ZFP318 dieron como resultado la ausencia de expresión de IgD.

Activación del sistema inmune a través de IgD

Las respuestas inmunes innatas y adaptativas pueden activarse a través de IgD anclada a la membrana que funciona como parte de los complejos del receptor de células B (BCR) [3] o IgD secretada que se une a monocitos, [15] mastocitos, [16] y basófilos. [6] [17] Contrario a los dogmas contemporáneos que sugieren que estas respuestas inmunes activadas a través de la expresión de IgD pueden potenciar las enfermedades autoinmunes y la inflamación alérgica, un estudio de 2010 por Nguyen TG et al. ha demostrado por primera vez que los tratamientos con un anticuerpo anti-IgD monoclonal activador de células B pueden atenuar la gravedad de la enfermedad en un modelo animal de artritis inducida por colágeno. [15] Este nuevo efecto terapéutico por el tratamiento con anticuerpos anti-IgD se confirmó más tarde en modelos de ratón de epidermólisis ampollosa adquirida [18] y en hipersensibilidad de contacto crónica. [19] Los estudios han demostrado que los niveles de IgD secretada suelen estar elevados en pacientes con una enfermedad autoinmune, y recientemente se ha demostrado que la IgD mejoraba la activación de las células mononucleares de sangre periférica en pacientes con artritis reumatoide (AR), lo que llevó a la hipótesis de que la IgD podría ser un objetivo inmunoterapéutico para el tratamiento de la AR. [20] Las respuestas inmunes activadas a través de IgD-BCR y la IgD secretada pueden ejercer efectos supresores sobre las enfermedades autoinmunes y las inflamaciones alérgicas, lo que sugiere una posible función inmunorreguladora de la IgD. [21]

Referencias

  1. ^ Rogentine GN, Rowe DS, Bradley J, Waldmann TA, Fahey JL (1966). "Metabolismo de la inmunoglobulina D humana (IgD)". J. Clin. Invest . 45 (9): 1467–78. doi :10.1172/JCI105454. PMC  292826 . PMID  5919348.
  2. ^ Ohta, Yuko; Martin Flajnik (11 de julio de 2006). "IgD, como IgM, es una clase de inmunoglobulina primordial perpetuada en la mayoría de los vertebrados con mandíbulas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 103 (28): 10723–10728. Bibcode :2006PNAS..10310723O. doi : 10.1073/pnas.0601407103 . PMC 1636022 . PMID  16818885. 
  3. ^ ab Übelhart, R; Hug, E; Bach, MP; Wossning, T; Dühren-von Minden, M; Horn, AH; Tsiantoulas, D; Kometani, K; Kurosaki, T; Binder, CJ; Sticht, H; Nitschke, L; Reth, M; Jumaa, H (2015). "La capacidad de respuesta de las células B está regulada por la región bisagra de IgD". Nat Immunol . 16 (5): 534–43. doi :10.1038/ni.3141. PMID  25848865. S2CID  205369181.
  4. ^ Edholm ES, Bengten E, Wilson M (2011). "Información sobre la función de IgD". Desarrollo. comp. Inmunol . 35 (12): 1309–16. doi :10.1016/j.dci.2011.03.002. PMID  21414345.
  5. ^ Nitschke L, Kosco MH, Köhler G, Lamers MC (1993). "Los ratones deficientes en inmunoglobulina D pueden generar respuestas inmunitarias normales frente a antígenos independientes y dependientes del timo". Proc. Natl. Sci. EE. UU . . 90 (5): 1887–91. Bibcode :1993PNAS...90.1887N. doi : 10.1073/pnas.90.5.1887 . PMC 45985 . PMID  8446604. 
  6. ^ ab Chen, Kang; Xu, Weifeng; Wilson, Melanie; He, Bing; Miller, Norman W; Bengtén, Eva; Edholm, Eva-Stina; Santini, Paul A; et al. (2009). "La inmunoglobulina D mejora la vigilancia inmunitaria activando programas antimicrobianos, proinflamatorios y estimulantes de células B en basófilos". Nature Immunology . 10 (8): 889–898. doi :10.1038/ni.1748. PMC 2785232 . PMID  19561614. 
  7. ^ Bengtén, Eva; Quiniou, Sylvie M.-A.; Stuge, Tor B.; Katagiri, Takayuki; Miller, Norman W.; Clem, L. William; Warr, Gregory W.; Wilson, Melanie (1 de septiembre de 2002). "El locus IgH del bagre de canal, Ictalurus punctatus, contiene múltiples secuencias de genes de la región constante: diferentes genes codifican cadenas pesadas de IgD de membrana y secretada". The Journal of Immunology . 169 (5): 2488–2497. doi : 10.4049/jimmunol.169.5.2488 . ISSN  0022-1767. PMID  12193718.
  8. ^ ab Preud'homme, Jean-Louis; Pequeño, Isabelle; Barra, Ana; Morel, Jean-Claude Lecron, Franck; Lelièvre, Eric (octubre de 2000). "Propiedades estructurales y funcionales de la membrana y la IgD secretada". Inmunología molecular . 37 (15): 871–887. doi :10.1016/s0161-5890(01)00006-2. ISSN  0161-5890. PMID  11282392.
  9. ^ Ohta, Y.; Flajnik, M. (3 de julio de 2006). "IgD, como IgM, es una clase de inmunoglobulina primordial perpetuada en la mayoría de los vertebrados con mandíbulas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 103 (28): 10723–10728. Bibcode :2006PNAS..10310723O. doi : 10.1073/pnas.0601407103 . ISSN  0027-8424. PMC 1636022 . PMID  16818885. 
  10. ^ Chen, Kang; Cerutti, Andrea (19 de agosto de 2010). "Nuevos conocimientos sobre el enigma de la inmunoglobulina D". Revisiones inmunológicas . 237 (1): 160–179. doi :10.1111/j.1600-065x.2010.00929.x. ISSN  0105-2896. PMC 3048779 . PMID  20727035. 
  11. ^ Iwase, H.; Tanaka, A.; Hiki, Y.; Kokubo, T.; Ishii-Karakasa, I.; Kobayashi, Y.; Hotta, K. (1996-07-01). "Abundancia de Gal 1,3GalNAc en oligosacáridos O-ligados en la región bisagra de IgA1 polimerizada e IgA1 agregada por calor del suero humano normal". Journal of Biochemistry . 120 (1): 92–97. doi :10.1093/oxfordjournals.jbchem.a021398. ISSN  0021-924X. PMID  8864849.
  12. ^ ab Swenson, Christina D.; Patel, Thakor; Parekh, Raj B.; Tamma, SM Lakshmi; Coico, Richard F.; Thorbecke, G. Jeanette; Amin, Ashok R. (agosto de 1998). "Los receptores de IgD de células T humanas reaccionan con O-glicanos tanto en la IgD humana como en la IgA1". Revista Europea de Inmunología . 28 (8): 2366–2372. doi : 10.1002/(sici)1521-4141(199808)28:08<2366::aid-immu2366>3.0.co;2-d . ISSN  0014-2980. PMID  9710214. S2CID  36783085.
  13. ^ ab Murphy, K; Weaver, C (2016). Inmunobiología de Janeway . Nueva York, NY: Garland Science/Taylor and Francis. pág. 195. ISBN 978-0-8153-4505-3.
  14. ^ Enders, A.; Short, A.; Miosge, L.; Bergmann, H.; Sontani, Y.; Bertram, E.; Whittle, B.; Balakishnan, B.; Yoshida, K.; Sjollema, G.; Field, M.; Andrews, T.; Hagiwara, H.; Goodnow, C. (2014). "La proteína de dedo de zinc ZFP318 es esencial para la expresión de IgD, el producto de Igh empalmado alternativamente elaborado por los linfocitos B maduros". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 111 (12): 4513–4518. Bibcode :2014PNAS..111.4513E. doi : 10.1073/pnas.1402739111 . PMC 3970522 . Número de modelo:  PMID24616512. 
  15. ^ ab Nguyen, Tue G.; Little, Christopher B.; Yenson, Vanessa M.; Jackson, Christopher J.; McCracken, Sharon A.; Warning, Julia; Stevens, Veronica; Gallery, Eileen G.; Morris, Jonathan M. (2010). "El anticuerpo anti-IgD atenúa la artritis inducida por colágeno al agotar selectivamente las células B maduras y promover la tolerancia inmunitaria". Revista de autoinmunidad . 35 (1): 86–97. doi :10.1016/j.jaut.2010.03.003. ISSN  0896-8411. PMID  20456921.
  16. ^ Zhai, Guan-Ting; Wang, Hai; Li, Jing-Xian; Cao, Ping-Ping; Jiang, Wen-Xiu; Song, Jia; Yao, Yin; Wang, Zhi-Chao; Wang, Zhe-Zheng (2018). "Los mastocitos activados por IgD inducen la síntesis de IgE en las células B de los pólipos nasales". Revista de alergia e inmunología clínica . 142 (5): 1489–1499.e23. doi : 10.1016/j.jaci.2018.07.025 . ISSN  0091-6749. PMID  30102935.
  17. ^ Shan, Meimei; Carrillo, Jorge; Yeste, Ada; Gutzeit, Cindy; Segura-Garzón, Daniel; Walland, A. Cooper; Pybus, Marc; Grasset, Emilie K.; Yeiser, John R. (2018). "La IgD secretada amplifica las respuestas de las células T auxiliares humorales 2 mediante la unión a los basófilos a través de la galectina-9 y CD44". Inmunidad . 49 (4): 709–724.e8. doi :10.1016/j.immuni.2018.08.013. ISSN  1074-7613. PMC 6366614 . PMID  30291028. 
  18. ^ Kulkarni, Upasana; Karsten, Christian M.; Kohler, Thomas; Hammerschmidt, Sven; Bommert, Kurt; Tiburzy, Benjamin; Meng, Lingzhang; Thieme, Lara; Recke, Andreas (2016). "IL-10 media la inmunodeficiencia asociada a la plasmocitosis al inhibir la migración de neutrófilos mediada por el complemento". Revista de alergia e inmunología clínica . 137 (5): 1487–1497.e6. doi : 10.1016/j.jaci.2015.10.018 . ISSN  0091-6749. PMID  26653800.
  19. ^ Nguyen, Tue G. (2018). "La modulación inmunitaria a través del receptor de células B IgD suprime la inflamación alérgica de la piel en modelos experimentales de hipersensibilidad por contacto a pesar de una respuesta humoral favorecida por Th2". Immunology Letters . 203 : 29–39. doi :10.1016/j.imlet.2018.09.008. ISSN  0165-2478. PMID  30218740. S2CID  52282444.
  20. ^ Wu, Yujing (2016). "La elevada inmunoglobulina D secretada mejoró la activación de las células mononucleares de sangre periférica en la artritis reumatoide". PLOS ONE . ​​24 (1): 544–551. doi : 10.1080/16078454.2019.1642553 . PMID  31315540.
  21. ^ Nguyen, Tue Gia (7 de enero de 2021). "Las implicaciones terapéuticas de las respuestas inmunes activadas a través de la enigmática inmunoglobulina D". Reseñas internacionales de inmunología . 41 (2): 107–122. doi :10.1080/08830185.2020.1861265. ISSN  0883-0185. PMID  33410368. S2CID  230821031.

Enlaces externos