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INSIG2

El gen 2 inducido por insulina , también conocido como INSIG2 , es una proteína que en los humanos está codificada por el gen INSIG2 . [5] [6]

Regulación

"La insulina activa el promotor INSIG2 humano en un proceso mediado por SAP1a fosforilada" . [7]

Akt media la supresión de Insig2a, una transcripción específica del hígado que codifica el inhibidor de SREBP1c INSIG2. [8]

Se ha observado que MCHR2 disminuye significativamente INSIG2. [9]

Insig2 está regulado positivamente en condiciones hipóxicas y se asocia con el potencial maligno del cáncer de páncreas. [10]

Se identificó un nuevo elemento de respuesta 1alfa,25-dihidroxivitamina D3 ( 1,25-(OH)2D3 ) en la región promotora del gen Insig-2 que se une específicamente al heterodímero del receptor de retinoides X y al receptor de vitamina D (VDR) y dirige Activación transcripcional mediada por VDR de manera dependiente de 1,25-(OH)2D3. 1,25-(OH)2D3 induce de forma transitoria pero potente la expresión de Insig-2 en células 3T3-L1. Este nuevo circuito regulador también puede desempeñar funciones importantes en otros tipos de células lipogénicas que expresan VDR. [11]

Función

La proteína codificada por este gen es muy similar al producto proteico codificado por el gen INSIG1 . Tanto la proteína INSIG1 como esta proteína son proteínas del retículo endoplásmico que bloquean el procesamiento de las proteínas de unión a elementos reguladores de esteroles ( SREBP ) al unirse a la proteína activadora de escisión de SREBP ( SCAP ) y, por lo tanto, evitan que SCAP escolte a las SREBP al Golgi . [6]

Importancia clínica

La deficiencia de Insig en ratones provocó una marcada acumulación de precursores de colesterol en la piel asociada con un marcado aumento de la proteína 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa y defectos del cabello y la piel corregidos con simvastatina tópica, un inhibidor de la reductasa. [12]

REV-ERBalpha participa en la modulación circadiana de la actividad de la proteína de unión al elemento regulador de esteroles (SREBP) y, por lo tanto, en la expresión diaria de los genes diana de SREBP implicados en el metabolismo del colesterol y los lípidos. Este control se ejerce mediante la transcripción cíclica de Insig2, que codifica una proteína transmembrana que secuestra proteínas SREBP en las membranas del retículo endoplásmico y, por lo tanto, interfiere con la activación proteolítica de las SREBP en las membranas de Golgi. REV-ERBalpha también participa en la expresión cíclica de la colesterol-7alfa-hidroxilasa (CYP7A1), la enzima limitante de la velocidad de conversión del colesterol en ácidos biliares. Los hallazgos sugieren que este control actúa a través de la estimulación de los receptores nucleares LXR mediante oxiesteroles producidos cíclicamente, de modo que el metabolismo rítmico del colesterol y los ácidos biliares no solo está impulsado por ciclos alternos de alimentación y ayuno, sino también por REV-ERBalpha, un componente del circuito circadiano del reloj. . [13]

La silibinina inhibe la diferenciación de adipocitos a través de una posible regulación positiva de insig-1 e insig-2 en una fase temprana de la diferenciación de adipocitos. [14]

El efecto reductor de triacilglicerol de los fibratos y tiazolidinedionas, agonistas potentes y selectivos de PPARalfa y PPARgamma, se debe en parte a la inhibición de la activación de SREBP-1 mediante la regulación positiva de Insig. [15]

Los hallazgos sugieren que Insig2 es un nuevo biomarcador de cáncer de colon. La sobreexpresión de Insig2 pareció suprimir la expresión y activación de la proteína X asociada a Bcl2 ( Bax ) inducida por el tratamiento con fármacos quimioterapéuticos. También se descubrió que Insig2 se localiza en la fracción de mitocondrias/membrana pesada y se asocia con Bax conformacionalmente modificado. Además, Insig2 alteró la expresión de varios genes de apoptosis adicionales ubicados en las mitocondrias. [16]

En un estudio realizado por Kumar et al., no se encontró que un polimorfismo común delante del gen INSIG2 , rs756605, estuviera asociado significativamente con la obesidad en una población india. [17]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000125629 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000003721 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Yabe D, Brown MS, Goldstein JL (octubre de 2002). "Insig-2, una segunda proteína del retículo endoplásmico que se une a SCAP y bloquea la exportación de proteínas de unión a elementos reguladores de esteroles". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (20): 12753–8. Código bibliográfico : 2002PNAS...9912753Y. doi : 10.1073/pnas.162488899 . PMC 130532 . PMID  12242332. 
  6. ^ ab "Entrez Gene: gen 2 inducido por insulina INSIG2".
  7. ^ Fernández-Alvarez A, Soledad Alvarez M, Cucarella C, Casado M (abril de 2010). "Caracterización del promotor del gen 2 inducido por insulina humana (INSIG2): el papel de los motivos de unión a Ets". J. Biol. química . 285 (16): 11765–74. doi : 10.1074/jbc.M109.067447 . PMC 2852912 . PMID  20145255. 
  8. ^ Yecies JL, Zhang HH, Menon S, et al. (Julio de 2011). "Akt estimula la SREBP1c hepática y la lipogénesis a través de vías paralelas independientes y dependientes de mTORC1". Metabolismo celular . 14 (1): 21–32. doi :10.1016/j.cmet.2011.06.002. PMC 3652544 . PMID  21723501. 
  9. ^ Zhang Q, Yuan CF, Wu MJ y col. (junio de 2010). "Análisis proteómico comparativo de proteínas influenciadas por la interacción de la hormona concentradora de melanina y el receptor 2 de la hormona concentradora de melanina". Horma. Metab. Res . 42 (7): 521–7. doi :10.1055/s-0030-1249019. PMID  20340065. S2CID  25733080.
  10. ^ Tribulová N, Slezák J, Ravingerová T, Ziegelhöffer A (1990). "No homogeneidad transmural de la lesión cardíaca inducida por calcio". Physiol Bohemoslov . 39 (2): 147–50. PMID  2144354.
  11. ^ Lee S, Lee DK, Choi E, Lee JW (febrero de 2005). "Identificación de un elemento funcional de respuesta a la vitamina D en el promotor murino Insig-2 y su papel potencial en la diferenciación de los preadipocitos 3T3-L1". Mol. Endocrinol . 19 (2): 399–408. doi : 10.1210/me.2004-0324 . PMID  15528275.
  12. ^ Evers BM, Farooqi MS, Shelton JM y col. (mayo de 2010). "Defectos en el crecimiento del cabello en ratones con deficiencia de Insig causados ​​por la acumulación de precursores del colesterol y revertidos por la simvastatina". J Invest Dermatol . 130 (5): 1237–48. doi :10.1038/jid.2009.442. PMC 2929004 . PMID  20090767. 
  13. ^ Le Martelot G, Claudel T, Gatfield D, et al. (Septiembre de 2009). "REV-ERBalpha participa en la señalización circadiana de SREBP y la homeostasis de los ácidos biliares". PLOS Biol . 7 (9): e1000181. doi : 10.1371/journal.pbio.1000181 . PMC 2726950 . PMID  19721697. 
  14. ^ Ka SO, Kim KA, Kwon KB, Park JW, Park BH (mayo de 2009). "La silibinina atenúa la adipogénesis en los preadipocitos 3T3-L1 mediante una posible regulación positiva de la vía insig". Int. J. Mol. Med . 23 (5): 633–7. doi : 10.3892/ijmm_00000174 . PMID  19360322.
  15. ^ König B, Koch A, Spielmann J, et al. (Marzo de 2009). "La activación de PPARalfa y PPARgamma reduce la síntesis de triacilglicerol en células de hepatoma de rata mediante la reducción de SREBP-1 nuclear". euros. J. Farmacol . 605 (1–3): 23–30. doi :10.1016/j.ejphar.2009.01.009. PMID  19248225.
  16. ^ Li CG, Gruidl M, Eschrich S, et al. (Julio de 2008). "Insig2 está asociado con la tumorigénesis del colon e inhibe la apoptosis mediada por Bax". Int. J. Cáncer . 123 (2): 273–82. doi :10.1002/ijc.23510. PMC 2650850 . PMID  18464289. 
  17. ^ Kumar J, Sunkishala RR, Karthikeyan G, Sengupta S (mayo de 2007). "La variante genética común aguas arriba del gen INSIG2 no está asociada con la obesidad en la población india". Genética Clínica . 71 (5): 415–8. doi :10.1111/j.1399-0004.2007.00795.x. PMID  17489846. S2CID  41309380.

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