La interleucina-31 ( IL-31 ) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen IL31 que reside en el cromosoma 12. [5] [6] [7] La IL-31 es una citocina inflamatoria que ayuda a desencadenar la inmunidad mediada por células contra los patógenos. También se ha identificado como un actor importante en una serie de enfermedades inflamatorias crónicas , incluida la dermatitis atópica . [7] [8]
La IL-31 es producida por una variedad de células, a saber, las células T auxiliares tipo 2 ( TH2 ). [ 7] La IL-31 envía señales a través de un complejo receptor formado por IL -31RA y el receptor de oncostatina M β (OSMRβ) expresado en células inmunes y epiteliales . [9] Estas señales activan tres vías: la quinasa ERK1/2 MAP , PI3K/AKT y las vías de señalización JAK1 / 2 . [7] [8]
IL-31 es una citocina con una estructura de haz de cuatro hélices antiparalelas en la familia de citocinas gp130/IL-6. [7] Esta familia incluye IL-6 , IL-11 , IL-27 , factor inhibidor de leucemia ( LIF ), oncostatina M (OSM) , factor neurotrófico ciliar (CNTF), cardiotrofina-1 (CT-1), citocina similar a cardiotrofina (CLC) y neuropoyetina (NP). [8] Los haces antiparalelos que forman estas proteínas tienen una topología "arriba-arriba-abajo-abajo", que es una estructura relevante con respecto a la unión de la citocina a su respectivo complejo receptor. [7] Las citocinas de la familia IL-6 envían señales a través de receptores de citocinas de tipo I. Los receptores de citocinas de tipo I se definen por compartir su dominio de unión a citocinas (CBD) con residuos de cisteína conservados y un motivo WSxWS conservado en el dominio extracelular. [7] Los receptores forman complejos heteroméricos que generalmente contienen la glicoproteína 130 (gp130) , que es importante para activar las vías de señalización descendentes. [7] IL-31 es única en esta familia de citocinas porque su complejo receptor no contiene gp130. El receptor para IL-31 es un heterodímero del receptor alfa de interleucina 31 (IL-31RA) y OSMR . [7] IL-31RA se denominó originalmente GLM-R (para receptor de monocitos similar a gp130) o GPL (para receptor similar a gp130). [7] Aunque el complejo receptor IL-31 carece de gp130, IL-31RA tiene similitudes con gp130 como sugieren sus descriptores anteriores.
La IL-31 envía señales a través de un complejo receptor que se compone de subunidades del receptor A de IL-31 ( IL31RA ) y del receptor de oncostatina M (OSMR). Estas subunidades del receptor se expresan en monocitos activados y en células epiteliales no estimuladas . [5] IL-31RA se une a IL-31 a través de su dominio de unión a citocinas (CBD). El OSMR normalmente no se une a IL-31, pero sí aumenta la afinidad de unión de IL-31 a IL-31RA. IL-31RA tiene un dominio intracelular que posee un motivo box1 que media la asociación con las quinasas de la familia JAK. [7] Además, la porción intracelular del IL-31RA contiene residuos de tirosina. Cuando IL-31 se une al complejo receptor, se activan las quinasas JAK que fosforilan y activan STAT1 , STAT3 y STAT5 . [7] La porción OSMR del complejo de unión IL-31 contiene los motivos intracelulares box1 y box2. [7] Esto permite que JAK1 y JAK2 se unan, que se reclutan una vez que los residuos de tirosina en el dominio intracelular están fosforilados. [7] A través de estos sitios de fosforilación, STAT3 y STAT5 son reclutados y fosforilados por JAK1 y JAK2. Además de STAT, se recluta PI3K , que estimula la vía de señalización PI3K/AKT . [7] A diferencia de IL-31RA, que se une a SHP-2 , el OSMR interactúa con la proteína adaptadora Shc a través de las tirosinas fosforiladas en su dominio intracelular. A través de Shc, la vía RAS/RAF/MEK/ERK se activa junto con las vías p38 y JNK. [7] Cuando la IL-31 se une al complejo IL-31RA/OSMR, se activan las vías de señalización JAK, PI3K/AKT y ERK, que permiten la transcripción de genes diana .
La interleucina 31 es una citocina inflamatoria producida por los linfocitos T CD4 + activados , en particular las células TH2 auxiliares activadas , los mastocitos , los macrófagos y las células dendríticas . Sus principales sitios de acción son la piel, los pulmones, el intestino y el sistema nervioso. [10] Por lo tanto, la función principal de la IL-31 es facilitar la inmunidad mediada por células contra los patógenos.
La IL-31 y sus receptores también participan en la regulación de la homeostasis de las células progenitoras hematopoyéticas . [8]
Se cree que la IL-31 desempeña un papel en las enfermedades inflamatorias crónicas . [6] [9] Una de estas enfermedades es la dermatitis atópica o eczema. Cuando se compararon muestras de biopsia de pacientes con dermatitis atópica con muestras de pacientes sin dermatitis atópica, los niveles de IL-31 estaban elevados en pacientes con dermatitis atópica. La IL-31 desempeña un papel en esta enfermedad al inducir los genes de quimiocinas CCL1 , CCL17 y CCL22 . [8] Las quimiocinas transcritas a partir de estos genes reclutan células T a la piel irritada donde secretan más IL-31. Este ciclo es la comprensión actual del papel de la IL-31 en la dermatitis atópica. Junto con la dermatitis atópica, se cree que la IL-31 desempeña un papel en la enfermedad inflamatoria intestinal y la hipersensibilidad de las vías respiratorias. [8]
Se ha descubierto que las formas pruriginosas de enfermedades cutáneas inflamatorias, o enfermedades cutáneas que producen picazón, tienen niveles elevados de ARNm de IL-31 en biopsias de pacientes. [8] El análisis de la distribución tisular del complejo receptor de IL-31 encontró que el IL-31RA es abundante en los ganglios de la raíz dorsal de diferentes tejidos humanos. [8] Los ganglios de la raíz dorsal son donde residen los cuerpos celulares de las neuronas sensoriales primarias . También se cree que los ganglios de la raíz dorsal son donde se origina la sensación de "picazón". [8] Estos hallazgos respaldan los niveles elevados de IL-31 en biopsias de piel de enfermedades cutáneas pruriginosas.
Un anticuerpo monoclonal contra IL-31 llamado lokivetmab está disponible para el tratamiento de la dermatitis atópica canina. [11]