La hiperekplexia ( / ˌh aɪ . p ər . ɛ k ˈ p l ɛ k . s i . ə / ; "sorpresa exagerada") es un trastorno neurológico caracterizado por una respuesta de sobresalto pronunciada a estímulos táctiles o acústicos y un período subsiguiente de hipertonía . La hipertonía puede ser predominantemente troncal , atenuarse durante el sueño o menos prominente después de un año de edad.
La hiperecplexia clásica es causada por mutaciones genéticas en varios genes diferentes, todos los cuales desempeñan un papel importante en la neurotransmisión de la glicina . El sistema nervioso central utiliza la glicina como neurotransmisor inhibidor. La hiperecplexia generalmente se clasifica como una enfermedad genética ; [3] algunos trastornos pueden imitar el sobresalto exagerado de la hiperecplexia. [4]
Los tres signos principales de la hiperplexia son rigidez generalizada, respuesta de sobresalto excesiva que comienza al nacer y mioclonías nocturnas . [5] Los individuos afectados están completamente conscientes durante los episodios de rigidez, que consisten en el cierre forzado de los ojos y una extensión de las extremidades seguido de un período de rigidez generalizada y caídas incontroladas a veces. [6] Inicialmente, la enfermedad se clasificó en una forma "mayor" y una "menor", y la forma menor se caracterizaba por un reflejo de sobresalto excesivo, pero sin rigidez. [6] Solo se ha encontrado evidencia genética para la forma mayor de la afección. [6]
Otros signos y síntomas de hiperplexia pueden incluir apnea neonatal episódica , movimiento excesivo durante el sueño y reflejo de retracción de la cabeza. La relación con algunos casos de muerte súbita del lactante sigue siendo controvertida. [3]
Se sabe que la hiperplexia es causada por una variedad de genes que codifican proteínas presinápticas y postsinápticas. Los síntomas que se manifiestan, así como los tipos de herencia, varían según el gen afectado. [ cita requerida ]
El primer gen vinculado de manera concluyente con la hiperekplexia fue GLRA1 . [6] El gen GLRA1 codifica el receptor de glicina, subunidad alfa 1, que, junto con la subunidad beta del receptor de glicina, forma receptores de glicina sinápticos. Los receptores de glicina inhibidores son canales de cloruro regulados por ligando que facilitan respuestas rápidas en el tronco encefálico y la médula espinal. Los receptores de glicina homoméricos compuestos exclusivamente por subunidades alfa-1 exhiben una electrofisiología de canal iónico normal , pero no están secuestrados en la unión sináptica. [7] Por lo tanto, se presume que los receptores de glicina de tipo salvaje son heterómeros pentaméricos de las subunidades alfa-1 y beta, en una proporción de 3:2 o 2:3. [7]
Se cree que, dentro de estos heterómeros, las subunidades alfa-1 se unen a la glicina y experimentan un cambio conformacional, lo que induce un cambio conformacional en el pentámero y hace que se abra el canal iónico. Aunque inicialmente se informó de la herencia autosómica dominante [6] , hay al menos tantos casos descritos con herencia autosómica recesiva . [8] Hasta ahora, la regla general es que las mutaciones que causan proteínas estructuralmente normales que no pueden unirse a la glicina o que no pueden experimentar adecuadamente un cambio conformacional requerido en respuesta a la glicina darán lugar a una forma dominante de la enfermedad, mientras que las mutaciones que dan lugar a subunidades truncadas o muy malformadas que no se pueden integrar en una proteína receptora darán lugar a una forma recesiva. [8]
El gen GLRB codifica la subunidad beta del receptor de glicina. Los receptores de glicina homoméricos compuestos por subunidades beta no se abren en respuesta a la estimulación con glicina, [9] sin embargo, la subunidad beta es esencial para la localización adecuada del receptor, a través de sus interacciones con la gefirina, lo que da como resultado la agrupación de receptores en la hendidura sináptica. [10] Como tal, los defectos dentro del gen GLRB muestran una herencia autosómica recesiva. [11]
El gen SLC6A5 codifica el transportador GlyT2 , un transportador neuronal presináptico de recaptación de glicina. En comparación con el transportador GlyT1, que se encuentra principalmente en las células gliales , GlyT2 ayuda a mantener una alta concentración de glicina dentro de la terminal axónica de las neuronas glicinérgicas. [12] Las mutaciones del gen SLC6A5 se han asociado con hiperekplexia en un patrón de herencia autosómico recesivo. [13] Se plantea la hipótesis de que los defectos dentro de este gen afectan la incorporación del transportador a la membrana celular o su afinidad por las moléculas que transporta: iones de sodio, iones de cloruro y glicina. [13] Cualquiera de estas acciones reduciría drásticamente la capacidad de la célula presináptica para producir las altas concentraciones vesiculares de glicina necesarias para la neurotransmisión adecuada de glicina. GPHN y ARHGEF9 suelen incluirse en las listas de causas genéticas de la hiperecplexia, pero, de hecho, producen un fenotipo mucho más complejo, muy distinto de la hiperecplexia clásica. Por ello, ya no se los considera genes causales. [ cita requerida ]
La gefirina , una proteína de membrana integral que se cree que coordina los receptores de glicina, está codificada por el gen GPHN . Se ha identificado una mutación heterocigótica en este gen en un caso esporádico de hiperecplexia, aunque los datos experimentales no son concluyentes en cuanto a si la mutación en sí es, de hecho, patógena. [14] La gefirina es esencial para la agrupación de receptores de glicina en las uniones sinápticas, a través de su acción de unión tanto a la subunidad beta del receptor de glicina como a las estructuras internas de los microtúbulos celulares . [10] La gefirina también ayuda a la agrupación de receptores GABA en las sinapsis y a la síntesis del cofactor de molibdeno . [15] Debido a la naturaleza multifuncional de la gefirina, en forma mutada no se presume que sea una fuente genética común de hiperecplexia. [14]
Se ha demostrado que un defecto en el gen que codifica la colibistina , ARHGEF9 , causa hiperecplexia que se produce con la epilepsia. [16] Dado que el gen ARHGEF9 está en el cromosoma X, este gen muestra una herencia recesiva ligada al cromosoma X. La proteína colibistina es responsable de la orientación adecuada de la gefirina, que es crucial para la localización adecuada de los receptores de glicina y GABA. Las deficiencias en la función de la colibistina darían como resultado una falta de receptores de glicina y GABA en la hendidura sináptica. [16]
Existen tres signos que se utilizan para diagnosticar si un bebé tiene hiperplexia hereditaria: si el cuerpo del niño está rígido en todo el cuerpo tan pronto como nace, si reacciona exageradamente a los ruidos y otros estímulos, y si la reacción a los estímulos es seguida por una rigidez general que hace que el niño sea incapaz de hacer ningún movimiento voluntario. [17] Una combinación de electroencefalograma y un electromiograma puede ayudar a diagnosticar esta afección en pacientes que no han presentado síntomas durante la infancia. El electroencefalograma no mostrará actividad anormal más allá de un pico en la vigilia o el estado de alerta, mientras que el electromiograma mostrará respuestas musculares rápidas e hiperreflexia . De lo contrario, las pruebas genéticas son el único diagnóstico definitivo. [17] Las resonancias magnéticas y las tomografías computarizadas serán normales a menos que existan otras afecciones. [17]
El tratamiento más eficaz es el clonazepam , que aumenta la eficacia de otro neurotransmisor inhibidor, el GABA . [3] Existen informes anecdóticos del uso de levetiracetam en la hiperplexia genética y adquirida. [18] Durante los ataques de hipertonía y apnea , las extremidades y la cabeza pueden manipularse a la fuerza hacia el tronco para resolver los síntomas. Esto se conoce como la "maniobra de Vigevano". [19]
El trastorno fue descrito por primera vez en 1958 por Kirstein y Silfverskiold, quienes informaron sobre una familia con "crisis de caída". [20] En 1962, los Dres. Kok y Bruyn informaron sobre un síndrome hereditario no identificado, que inicialmente se presentó como hipertonía en bebés. [21] El análisis genético dentro de este gran pedigrí holandés reveló una mutación dentro del gen GLRA1, el primer gen implicado en la hiperekplexia. [6]
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