La encefalopatía hepática ( EH ) es una alteración del nivel de conciencia como resultado de una insuficiencia hepática . [2] Su aparición puede ser gradual o repentina. [2] Otros síntomas pueden incluir problemas de movimiento, cambios de humor o cambios de personalidad . [2] En las etapas avanzadas puede resultar en coma . [4]
La encefalopatía hepática puede ocurrir en personas con enfermedad hepática aguda o crónica. [4] Los episodios pueden ser desencadenados por infecciones , sangrado gastrointestinal , estreñimiento , problemas de electrolitos o ciertos medicamentos. [5] Se cree que el mecanismo subyacente involucra la acumulación de amoníaco en la sangre, una sustancia que normalmente es eliminada por el hígado . [2] El diagnóstico generalmente se basa en los síntomas después de descartar otras causas potenciales. [2] [6] Puede estar respaldado por los niveles de amoníaco en sangre, un electroencefalograma o una tomografía computarizada del cerebro. [4] [6]
La encefalopatía hepática es posiblemente reversible con tratamiento. [1] Esto generalmente implica cuidados paliativos y abordar los desencadenantes del evento. [4] La lactulosa se utiliza con frecuencia para disminuir los niveles de amoníaco. [1] Ciertos antibióticos (como la rifaximina ) y probióticos son otras opciones potenciales. [1] Un trasplante de hígado puede mejorar los resultados en aquellos con enfermedad grave. [1]
Más del 40% de las personas con cirrosis desarrollan encefalopatía hepática. [7] Más de la mitad de las personas con cirrosis y EH significativa viven menos de un año. [1] En aquellos que pueden recibir un trasplante de hígado, el riesgo de muerte es inferior al 30% durante los cinco años posteriores. [1] La afección se ha descrito desde al menos 1860. [1]
La forma más leve de encefalopatía hepática es difícil de detectar clínicamente, pero puede demostrarse mediante pruebas neuropsicológicas . Se experimenta como olvido, confusión leve e irritabilidad. La primera etapa de la encefalopatía hepática se caracteriza por un patrón de sueño-vigilia invertido (dormir durante el día, estar despierto por la noche). La segunda etapa se caracteriza por letargo y cambios de personalidad. La tercera etapa se caracteriza por un empeoramiento de la confusión. La cuarta etapa se caracteriza por una progresión al coma. [4]
Las formas más graves de encefalopatía hepática conducen a un empeoramiento del nivel de conciencia, desde letargo hasta somnolencia y finalmente coma. En las etapas intermedias, se observa un movimiento espasmódico característico de las extremidades ( asterixis , "colgajo hepático" debido a su carácter de aleteo); esto desaparece a medida que empeora la somnolencia. Hay desorientación y amnesia, y puede ocurrir un comportamiento desinhibido. En la tercera etapa, el examen neurológico puede revelar clonus y signo de Babinski positivo . El coma y las convulsiones representan la etapa más avanzada; el edema cerebral (hinchazón del tejido cerebral) conduce a la muerte. [4]
La encefalopatía suele presentarse junto con otros síntomas y signos de insuficiencia hepática, como ictericia (coloración amarillenta de la piel y el blanco de los ojos), ascitis (acumulación de líquido en la cavidad abdominal) y edema periférico (hinchazón de las piernas debido a la acumulación de líquido en la piel). Los reflejos tendinosos pueden estar exagerados y el reflejo plantar puede ser anormal, es decir, extenderse en lugar de flexionarse (signo de Babinski) en la encefalopatía grave. Puede detectarse un olor particular en el aliento de la persona afectada ( foetor hepaticus ). [8]
En una pequeña proporción de casos, la encefalopatía es causada directamente por insuficiencia hepática; esto es más probable en la insuficiencia hepática aguda. Más comúnmente, especialmente en la enfermedad hepática crónica, la encefalopatía hepática es desencadenada por una causa adicional, y la identificación de estos desencadenantes puede ser importante para tratar el episodio de manera eficaz. [4]
La encefalopatía hepática también puede ocurrir después de la creación de una derivación portosistémica intrahepática transyugular (TIPS). Esta se utiliza en el tratamiento de la ascitis refractaria , el sangrado por varices esofágicas y el síndrome hepatorrenal . [11] [12] La encefalopatía relacionada con TIPS ocurre en aproximadamente el 30% de los casos, siendo el riesgo mayor en aquellos con episodios previos de encefalopatía, mayor edad, sexo femenino y enfermedad hepática debido a causas distintas al alcohol. [9]
Existen diversas explicaciones de por qué la disfunción hepática o la derivación portosistémica pueden conducir a la encefalopatía. En sujetos sanos, los compuestos que contienen nitrógeno del intestino , generados por las bacterias intestinales a partir de los alimentos, son transportados por la vena porta al hígado, donde el 80-90% se metaboliza a través del ciclo de la urea y/o se excreta inmediatamente. Este proceso está alterado en todos los subtipos de encefalopatía hepática, ya sea porque los hepatocitos (células del hígado) son incapaces de metabolizar los productos de desecho o porque la sangre venosa portal evita el hígado a través de la circulación colateral o una derivación construida médicamente. Los productos de desecho nitrogenados se acumulan en la circulación sistémica (de ahí el término más antiguo "encefalopatía portosistémica"). El producto de desecho más importante es el amoníaco (NH 3 ). Esta pequeña molécula cruza la barrera hematoencefálica y es absorbida y metabolizada por los astrocitos , una población de células en el cerebro que constituye el 30% de la corteza cerebral . Los astrocitos utilizan amoniaco para sintetizar glutamina a partir del glutamato . El aumento de los niveles de glutamina provoca un aumento de la presión osmótica en los astrocitos, que se hinchan. Se produce un aumento de la actividad del sistema inhibidor del ácido gamma-aminobutírico (GABA) y se reduce el suministro de energía a otras células cerebrales. Esto puede considerarse un ejemplo de edema cerebral de tipo "citotóxico". [13]
A pesar de numerosos estudios que demuestran el papel central del amoníaco, los niveles de amoníaco no siempre se correlacionan con la gravedad de la encefalopatía; se sospecha que esto significa que ya se ha absorbido más amoníaco en el cerebro en aquellos con síntomas graves cuyos niveles séricos son relativamente bajos. [4] [8] Otros productos de desecho implicados en la encefalopatía hepática incluyen mercaptanos (sustancias que contienen un grupo tiol), ácidos grasos de cadena corta y fenol . [8]
Se han descrito otras numerosas anomalías en la encefalopatía hepática, aunque su contribución relativa al estado de la enfermedad es incierta. La pérdida de la expresión del gen transportador de glutamato (especialmente EAAT 2) se ha atribuido a la insuficiencia hepática aguda. [14] Se han detectado compuestos similares a las benzodiazepinas en niveles aumentados, así como anomalías en el sistema de neurotransmisión GABA . Se ha descrito un desequilibrio entre los aminoácidos aromáticos (fenilalanina, triptófano y tirosina) y los aminoácidos de cadena ramificada (leucina, isoleucina y valina); esto conduciría a la generación de neurotransmisores falsos (como octopamina y 2-hidroxifenetilamina ). También se ha informado de una desregulación del sistema de serotonina . El agotamiento de zinc y la acumulación de manganeso pueden desempeñar un papel. [4] [8] La inflamación en otras partes del cuerpo puede precipitar la encefalopatía a través de la acción de las citocinas y el lipopolisacárido bacteriano sobre los astrocitos. [9]
El diagnóstico de encefalopatía hepática sólo puede realizarse en presencia de enfermedad hepática confirmada (tipos A y C) o un shunt portosistémico (tipo B), ya que sus síntomas son similares a los encontrados en otras encefalopatías . Para hacer la distinción, se requieren pruebas de función hepática anormales y/o ecografía que sugieran enfermedad hepática, e idealmente una biopsia hepática . [4] [8] Los síntomas de encefalopatía hepática también pueden surgir de otras afecciones, como sangrado en el cerebro y convulsiones (ambas son más comunes en la enfermedad hepática crónica). Puede ser necesaria una tomografía computarizada del cerebro para excluir sangrado en el cerebro, y si se sospecha actividad convulsiva puede realizarse un estudio de electroencefalograma (EEG). [4] Los imitadores más raros de la encefalopatía son la meningitis , la encefalitis , la encefalopatía de Wernicke y la enfermedad de Wilson ; estas pueden sospecharse por motivos clínicos y confirmarse con investigaciones. [8] [15]
El diagnóstico de la encefalopatía hepática es clínico, una vez que se han excluido otras causas de confusión o coma; ninguna prueba la diagnostica o la excluye por completo. Los niveles séricos de amoníaco están elevados en el 90% de las personas, pero no toda hiperamonemia (altos niveles de amoníaco en la sangre) se asocia con encefalopatía. [4] [8] Una tomografía computarizada del cerebro no suele mostrar ninguna anomalía, excepto en la encefalopatía de la etapa IV, cuando puede verse hinchazón cerebral (edema cerebral). [8] Otras modalidades de neuroimagen , como la resonancia magnética (RM), actualmente no se consideran útiles, aunque pueden mostrar anomalías. [15] La electroencefalografía no muestra anomalías claras en la etapa 0, incluso si hay una EH mínima; en las etapas I, II y III hay ondas trifásicas sobre los lóbulos frontales que oscilan a 5 Hz, y en la etapa IV hay una actividad lenta de ondas delta . [4] Sin embargo, los cambios en el EEG no son lo suficientemente típicos como para ser útiles para distinguir la encefalopatía hepática de otras afecciones. [15]
Una vez realizado el diagnóstico de encefalopatía, se intenta excluir las causas subyacentes (como las que se enumeran más arriba en "causas"). Para ello es necesario realizar análisis de sangre (urea y electrolitos, hemograma completo, pruebas de función hepática), normalmente una radiografía de tórax y un análisis de orina . Si hay ascitis, puede ser necesaria una paracentesis diagnóstica (extracción de una muestra de líquido con una aguja) para identificar la peritonitis bacteriana espontánea (PBE). [4]
La gravedad de la encefalopatía hepática se clasifica según los criterios de West Haven, que se basan en el nivel de deterioro de la autonomía, los cambios en la conciencia, la función intelectual, el comportamiento y la dependencia de la terapia. [4] [16]
En el Congreso Mundial de Gastroenterología de Viena de 1998 se introdujo una clasificación de la encefalopatía hepática . Según esta clasificación, la encefalopatía hepática se subdivide en tipo A, B y C según la causa subyacente. [15]
El término encefalopatía mínima (EMM) se define como una encefalopatía que no conduce a una disfunción cognitiva clínicamente evidente, pero que puede demostrarse con estudios neuropsicológicos. [15] [17] Este sigue siendo un hallazgo importante, ya que se ha demostrado que la encefalopatía mínima perjudica la calidad de vida y aumenta el riesgo de sufrir accidentes de tráfico . [18]
El diagnóstico de encefalopatía hepática mínima requiere, por definición, pruebas neuropsicológicas. Las pruebas más antiguas incluyen la "prueba de conexión de números" A y B (que mide la velocidad a la que se pueden conectar números dispersos aleatoriamente del 1 al 20), la "prueba de diseño de bloques" y la "prueba de dígitos y símbolos". [15] En 2009, un panel de expertos concluyó que las baterías de pruebas neuropsicológicas destinadas a medir múltiples dominios de la función cognitiva son generalmente más fiables que las pruebas individuales y tienden a estar más fuertemente correlacionadas con el estado funcional. Tanto la Batería Repetible para la Evaluación del Estado Neuropsicológico (RBANS) [19] como la Prueba del Síndrome PSE [20] pueden utilizarse para este propósito. [17] La Prueba del Síndrome PSE, desarrollada en Alemania y validada en varios otros países europeos, incorpora herramientas de evaluación más antiguas, como la prueba de conexión de números. [15] [17] [18] [20]
Las personas con encefalopatía grave (estadios 3 y 4) corren el riesgo de obstruir sus vías respiratorias debido a la disminución de los reflejos protectores, como el reflejo nauseoso . Esto puede provocar un paro respiratorio . Es necesario trasladar a la persona a un nivel superior de atención de enfermería, como una unidad de cuidados intensivos , y a menudo es necesaria la intubación de las vías respiratorias para prevenir complicaciones potencialmente mortales (p. ej., aspiración o insuficiencia respiratoria). [8] [21] La colocación de una sonda nasogástrica permite la administración segura de nutrientes y medicamentos. [4]
El tratamiento de la encefalopatía hepática depende de la causa subyacente sospechada (tipos A, B o C) y de la presencia o ausencia de causas subyacentes. Si la encefalopatía se desarrolla en una insuficiencia hepática aguda (tipo A), incluso en una forma leve (grado 1-2), indica que puede ser necesario un trasplante de hígado y se recomienda el traslado a un centro especializado. [21] La encefalopatía hepática tipo B puede surgir en aquellos que se han sometido a un procedimiento TIPS; en la mayoría de los casos esto se resuelve espontáneamente o con los tratamientos médicos que se comentan a continuación, pero en una pequeña proporción de alrededor del 5%, se requiere la oclusión de la derivación para abordar los síntomas. [9]
En la encefalopatía hepática tipo C, la identificación y el tratamiento de las causas alternativas o subyacentes es fundamental para el manejo inicial. [4] [8] [9] [18] Dada la frecuencia de la infección como causa subyacente, los antibióticos a menudo se administran empíricamente (sin conocimiento de la fuente exacta y la naturaleza de la infección). [4] [9] Una vez que se ha tratado eficazmente un episodio de encefalopatía, puede ser necesario tomar una decisión sobre si prepararse para un trasplante de hígado. [18]
En el pasado se creía que el consumo de proteínas, incluso en niveles normales, aumentaba el riesgo de encefalopatía hepática. Se ha demostrado que esto es incorrecto. Además, muchas personas con enfermedad hepática crónica están desnutridas y necesitan una cantidad adecuada de proteínas para mantener un peso corporal estable. Por lo tanto, se recomienda una dieta con proteínas y energía adecuadas. [4] [9]
La suplementación dietética con aminoácidos de cadena ramificada ha demostrado una mejora de la encefalopatía y otras complicaciones de la cirrosis. [4] [9]
Algunos estudios han demostrado los beneficios de la administración de probióticos ("bacterias saludables"). [9]
La lactulosa y el lactitol son disacáridos que no se absorben en el tracto digestivo. Se cree que disminuyen la generación de amoníaco por parte de las bacterias, hacen que el amoníaco sea inabsorbible al convertirlo en iones de amonio (NH 4 + ) y aumentan el tránsito del contenido intestinal a través del intestino. Por lo general, se administran dosis de 15 a 30 ml tres veces al día; el resultado que se busca son 3 a 5 deposiciones blandas al día o (en algunos entornos) un pH fecal de <6,0. [4] [8] [9] [18] La lactulosa también se puede administrar mediante enema , especialmente si la encefalopatía es grave. [18] Más comúnmente, se utilizan enemas de fosfato . Esto puede aliviar el estreñimiento, una de las causas de la encefalopatía, y aumentar el tránsito intestinal. [4]
La lactulosa y el lactitol son beneficiosos para tratar la encefalopatía hepática y son el tratamiento de primera línea recomendado. [4] [22] La lactulosa no parece ser más eficaz que el lactitol para tratar a las personas con encefalopatía hepática. [22] Los efectos secundarios de la lactulosa y el lactitol incluyen la posibilidad de diarrea , distensión abdominal , flatulencia y náuseas . [22] En la insuficiencia hepática aguda, no está claro si la lactulosa es beneficiosa. El posible efecto secundario de la distensión puede interferir con un procedimiento de trasplante de hígado si es necesario. [21]
El antibiótico rifaximina puede recomendarse además de la lactulosa para aquellos con enfermedad recurrente. [1] Es un antibiótico no absorbible de la clase de la rifamicina . Se cree que funciona de manera similar a otros antibióticos, pero sin las complicaciones asociadas con la neomicina o el metronidazol . Debido a la larga historia y al menor costo del uso de lactulosa, la rifaximina generalmente solo se usa como tratamiento de segunda línea si la lactulosa es mal tolerada o no es efectiva. Cuando se agrega rifaximina a la lactulosa, la combinación de los dos puede ser más efectiva que cada componente por separado. [4] La rifaximina es más cara que la lactulosa, pero el costo puede compensarse con menos ingresos hospitalarios por encefalopatía. [18]
Los antibióticos neomicina y metronidazol son otros antibióticos utilizados para tratar la encefalopatía hepática. [23] La razón de su uso fue el hecho de que el amoníaco y otros productos de desecho son generados y convertidos por las bacterias intestinales, y matar estas bacterias reduciría la generación de estos productos de desecho. Se eligió la neomicina debido a su baja absorción intestinal , ya que la neomicina y antibióticos aminoglucósidos similares pueden causar pérdida de audición e insuficiencia renal si se usan por inyección . Estudios posteriores mostraron que la neomicina se absorbía de hecho cuando se tomaba por vía oral , con las complicaciones resultantes. El metronidazol, de manera similar, se usa con menos frecuencia porque el uso prolongado puede causar daño a los nervios , además de efectos secundarios gastrointestinales. [4]
La combinación de L -ornitina y L -aspartato (LOLA) reduce el nivel de amoníaco en la sangre de una persona. [24] Evidencia muy débil de ensayos clínicos indica que el tratamiento con LOLA puede beneficiar a las personas con encefalopatía hepática. [24] LOLA reduce los niveles de amoníaco al aumentar la generación de urea a través del ciclo de la urea , una vía metabólica que elimina el amoníaco al convertirlo en la sustancia neutra urea. [25] LOLA se puede combinar con lactulosa y/o rifaximina si estos por sí solos no son efectivos para controlar los síntomas. [4]
En aquellos con cirrosis, el riesgo de desarrollar encefalopatía hepática es del 20% por año, y en cualquier momento alrededor del 30-45% de las personas con cirrosis muestran evidencia de encefalopatía manifiesta. La prevalencia de encefalopatía hepática mínima detectable en pruebas neuropsicológicas formales es del 60-80%; esto aumenta la probabilidad de desarrollar encefalopatía manifiesta en el futuro. [18] Una vez que se ha desarrollado la encefalopatía hepática, el pronóstico está determinado en gran medida por otros marcadores de insuficiencia hepática, como los niveles de albúmina (una proteína producida por el hígado), el tiempo de protrombina (una prueba de coagulación , que depende de las proteínas producidas en el hígado), la presencia de ascitis y el nivel de bilirrubina (un producto de degradación de la hemoglobina que es conjugado y excretado por el hígado). Junto con la gravedad de la encefalopatía, estos marcadores se han incorporado a la puntuación Child-Pugh ; Esta puntuación determina la supervivencia a uno y dos años y puede ayudar a tomar la decisión de ofrecer un trasplante de hígado. [15]
En la insuficiencia hepática aguda, el desarrollo de una encefalopatía grave predice fuertemente la mortalidad a corto plazo y es casi tan importante como la naturaleza de la causa subyacente de la insuficiencia hepática para determinar el pronóstico. Históricamente, los criterios ampliamente utilizados para ofrecer un trasplante de hígado, como los criterios del King's College , son de uso limitado y las pautas recientes desalientan la confianza excesiva en estos criterios. La aparición de encefalopatía hepática en personas con enfermedad de Wilson (acumulación hereditaria de cobre) e intoxicación por hongos indica una necesidad urgente de un trasplante de hígado. [21]
La aparición de trastornos del comportamiento en personas con ictericia puede haber sido descrita en la antigüedad por Hipócrates de Cos ( c. 460-370 a. C.). [20] [26] Celso y Galeno (siglos I y III respectivamente) reconocieron la afección. Muchas descripciones modernas del vínculo entre la enfermedad hepática y los síntomas neuropsiquiátricos se realizaron en los siglos XVIII y XIX; por ejemplo, Giovanni Battista Morgagni (1682-1771) informó en 1761 que se trataba de una afección progresiva. [26]
En la década de 1950, varios informes enumeraron las numerosas anomalías notificadas anteriormente y confirmaron la teoría previamente enunciada de que el deterioro metabólico y la derivación portosistémica son los mecanismos subyacentes detrás de la encefalopatía hepática, y que los compuestos ricos en nitrógeno se originan en el intestino. [20] [27] La profesora Dame Sheila Sherlock (1918-2001) realizó muchos de estos estudios en la Royal Postgraduate Medical School de Londres y posteriormente en el Royal Free Hospital . El mismo grupo investigó la restricción de proteínas [26] y la neomicina. [28]
La clasificación de West Haven fue formulada por el profesor Harold Conn (1925-2011) y sus colegas de la Universidad de Yale mientras investigaban la eficacia terapéutica de la lactulosa. [15] [29] [30]