El Dr. Harry Lee Thompson Mobley es catedrático distinguido de microbiología e inmunología de la Universidad Frederick G. Novy en la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan . Su investigación se centró en dilucidar los mecanismos por los cuales los bacilos gramnegativos, entre los que se incluyen E. coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Citrobacter freundii, Serratia marcescens, Acinetobacter baumannii y Helicobacter pylori , colonizan los sitios iniciales de las infecciones, que incluyen el tracto urinario, los pulmones y el tracto gastrointestinal, en algunos casos, diseminándose sistémicamente y entrando en el torrente sanguíneo y los órganos que filtran la sangre, incluidos el bazo y el hígado. Durante décadas, el laboratorio estudió las infecciones del tracto urinario, incluidas las ITU "no complicadas" en mujeres por lo demás sanas y las ITU "complicadas", como las ITU asociadas al catéter. Las infecciones bacterianas de la vejiga pueden ascender a los riñones y entrar en los capilares renales para acceder al torrente sanguíneo e infectar los órganos que filtran la sangre. Su investigación se centró en el mecanismo por el cual los bacilos gramnegativos colonizan al huésped humano, eluden la respuesta inmunitaria innata y se diseminan desde los sitios primarios de infección, incluido el tracto urinario, al torrente sanguíneo.
El Dr. Mobley es considerado un líder reconocido internacionalmente en este campo. Habiéndose formado en fisiología microbiana, bioquímica, genética bacteriana, patogénesis molecular y desarrollo de vacunas, abrió su laboratorio en 1984 en la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland en los laboratorios de la División de Enfermedades Infecciosas . Comenzó su trabajo a través de estudios epidemiológicos de bacteriuria asociada a catéteres y comenzó la investigación de laboratorio de las cepas bacterianas causantes de estas infecciones. Trabajó tanto en infecciones no complicadas [causadas principalmente por E. coli uropatógena (UPEC)] que afectaban a mujeres por lo demás sanas, como en infecciones complicadas ( Proteus mirabilis como patógeno más prevalente) en las que cuerpos extraños como catéteres permanentes o anomalías estructurales exacerbaban las infecciones.
En 2004, trasladó el laboratorio a la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan para continuar con este trabajo y desempeñarse como presidente del Departamento de Microbiología e Inmunología hasta 2019. Durante el curso de capacitación de 34 estudiantes de posgrado (30 de doctorado y 4 de maestría), 38 becarios postdoctorales y 5 profesores de investigación, su laboratorio hizo avanzar la comprensión del campo de la patogénesis molecular de las infecciones urinarias por E. coli y P. mirabilis , el patógeno gástrico Helicobacter pylori y otras especies gramnegativas.
Su laboratorio publicó más de 300 artículos revisados por pares, 49 capítulos de libros y 5 libros que han sido citados en la literatura, según Google Scholar , >45.000 veces ( índice h >100).
La investigación en el Laboratorio Mobley recibió apoyo continuo mediante subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud desde 1986 hasta 2027.
Durante su carrera, realizó más de 250 presentaciones científicas en 21 países.
Vida temprana, educación y carrera académica
Mobley nació en Rock Hill, Carolina del Sur, en 1953 y se mudó a Louisville, Kentucky, en 1958, donde se educó en el sistema de escuelas públicas. Era hijo de Henry Pope Mobley, Jr., un ministro presbiteriano, y de Anne Thompson Mobley. Recibió una licenciatura en Ciencias en Biología de la Universidad Emory en 1975, una maestría en 1977 y un doctorado de la Universidad de Louisville en 1981. Realizó un trabajo postdoctoral en la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland en Bioquímica y Desarrollo de Vacunas, después de lo cual se unió a la facultad de la División de Enfermedades Infecciosas en 1984. Fue ascendido a Profesor Asociado en 1989 y a Profesor en 1995. En 1997, trasladó su nombramiento al Departamento de Microbiología e Inmunología.
En 2004, trasladó su laboratorio a Ann Arbor, Michigan y se convirtió en presidente del Departamento de Microbiología e Inmunología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Michigan.
Renunció después de 15 años en 2019 y se retiró de su laboratorio de investigación en 2024.
Administración Departamental
El Dr. Harry LT Mobley fue contratado por la Universidad de Michigan como profesor universitario Frederick G Novy y director del Departamento de Microbiología e Inmunología en 2004. En ese momento, el departamento contaba con 13 profesores principales con formación docente. Desde la llegada de Mobley en julio de 2004 hasta el presente, el departamento ha duplicado su tamaño y ha sumado 17 profesores principales.
En 2004, el departamento contaba con aproximadamente 7 millones de dólares en subvenciones de los NIH. A pesar de los desafíos nacionales que enfrenta nuestro cuerpo docente para obtener fondos extramuros, en 2019, esa cifra ha aumentado a poco más de 18 millones de dólares. Inicialmente, en 2003, el Departamento ocupaba el puesto 39 en la nación en cuanto a financiación de los NIH, pero ascendió al 8.º puesto en 2018, justo antes de que él dejara la cátedra en 2019.
Principales temas de investigación Investigación
Escherichia coli uropatógena . La infección del tracto urinario (ITU) es la enfermedad renal y urológica diagnosticada con mayor frecuencia y E. coli es, con diferencia, su agente etiológico más común, ya que representa más del 80% de las ITU sin complicaciones en individuos por lo demás sanos (~90% de las infecciones afectan a las mujeres). La ITU recurrente es común entre las niñas y las mujeres jóvenes no embarazadas que están sanas y tienen tractos urinarios anatómicamente normales. Estas infecciones son una fuente principal de morbilidad y de costes sanitarios en esta población. El Laboratorio Mobley investigó los mecanismos de virulencia de esta especie durante cuatro décadas. El genoma de la cepa tipo, E. coli CFT073, aislada por su grupo de un paciente hospitalizado con pielonefritis aguda y bacteriemia, fue secuenciado y anotado en un esfuerzo colaborativo y fue sólo el tercer genoma de E. coli en ser secuenciado. Identificaron 13 islas de patogenicidad insertadas en el genoma y caracterizaron los determinantes de virulencia, incluyendo fimbrias P y tipo 1, flagelos, hemolisina (otras toxinas) y múltiples sistemas de adquisición de hierro. Estas últimas proteínas (receptores de sideróforo y hemo), que siempre se expresan en gran medida durante la infección, se utilizaron para desarrollar una vacuna experimental para proteger contra las ITU. Además, utilizando un microarray específico del patógeno, midieron los niveles de expresión de todos los genes de E. coli CFT073 recolectados directamente de la orina de ratones y mujeres con cistitis infectados experimentalmente. Esto identificó todos los genes que se expresaron in vivo . Extendieron estos estudios midiendo la expresión génica global en cepas de E. coli en la orina de mujeres durante ITU activas utilizando tecnologías de ARN-Seq. Estos estudios identificaron nuevos sistemas de transporte inducidos específicamente en humanos durante una infección activa. Además, determinaron, utilizando mediciones de “pico a valle” de la relación entre el origen o la replicación cromosómica y el extremo de la replicación del ADN cromosómico de E. coli , recolectado y estabilizado inmediatamente en la orina de mujeres con infecciones urinarias activas, que las cepas UPEC tienen una tasa de crecimiento extraordinariamente rápida durante la infección humana.
Referencias:
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Proteus mirabilis . En los 18.000 asilos de ancianos de Estados Unidos que tenemos actualmente residen más de 2 millones de pacientes. En estos centros, la incontinencia urinaria, una complicación muy frecuente, se trata con cateterización urinaria a largo plazo (>30 días). Casi el 100% de estos pacientes desarrollan bacteriuria, lo que a menudo conduce a fiebre, bacteriemia y muerte.Proteus mirabilisy especies relacionadas,Providencia stuartiiyMorganella morganii,son responsables de más de la mitad de estas infecciones. Proteus mirabilis,una bacteria entérica gramnegativa, diferencia entre la célula nadadora vegetativa y la célula enjambre hiperflagelada. Las personas que sufren infecciones urinarias causadas porP. mirabilisy especies bacterianas relacionadas con la ureasa positiva a menudo desarrollan bacteriuria, cálculos renales y vesicales, obstrucción del catéter debido a la incrustación de los cálculos, pielonefritis aguda, fiebre y, en algunos casos, infección del torrente sanguíneo y sepsis. El Laboratorio Mobley fue el primero en caracterizar las ureasas de estas especies utilizando técnicas moleculares.P. mirabilisutiliza la formación de biopelículas y la motilidad de enjambre para colonizar los catéteres urinarios permanentes y luego migra a través de la uretra hasta la vejiga. El alto nivel de urea (~0,4 M) en la orina satura la enzima ureasa dentro de las bacterias colonizadoras y, por lo tanto, las enzimas funcionan a Vmax.El activador transcripcional de la ureasa inducido por urea, UreR, facilita la transcripción de los genes de la ureasaureDABCEFG. La ureasa aumenta el pH local que rodea a las bacterias y provoca la precipitación de sales de calcio y magnesio; estos cristales forman una matriz en la que las bacterias se encuentran en grandes cantidades. El entorno dentro de la vejiga selecciona o señala la producción de fimbrias MR/P, ya que >85% de las bacterias expresan esta estructura de superficie dos a cuatro días después de la infección, como se detecta por la orientación delmrpque reside en un elemento invertible. MrpJ, una proteína codificada por elmrp, reprime la síntesis de flagelos mientras se expresan las fimbrias adherentes.P. mirabilisproduce muchos factores de virulencia durante la infección ascendente que, cuando se inactivan, atenúan la bacteria. Estas proteínas de virulencia incluyen ureasa, flagelina, proteasas autotransportadas, hemolisina, fimbrias MR/P (y muchas otras), el sistema de secreción de tipo VI y varias enzimas metabólicas. Las bacterias ascienden por los uréteres mediante la motilidad de natación, y la mayoría de las bacterias dentro del lumen de los uréteres producen fimbrias MR/P.P. mirabilisEnjambres en superficies sólidas como catéteres y agar. Cuando las bacterias en enjambre se encuentran con una cepa opuesta, despliegan un sistema de secreción de tipo VI para inyectar proteínas tóxicas en el oponente, matándolo y formando una línea de demarcación conocida como la "línea de Dienes".
Referencias:
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Desarrollo de vacunas contra especies bacterianas uropatógenas . El laboratorio de Mobley tenía un interés de larga data en el desarrollo de vacunas para proteger a los humanos contra infecciones del tracto urinario por especies bacterianas uropatógenas, incluyendo tanto E. coli como Proteus mirabilis . Se centraron en la selección racional de antígenos potencialmente protectores utilizando genómica de uropatógenos, transcriptómica de E. coli durante ITU en mujeres y el modelo murino de ITU ascendente, proteómica para identificar antígenos expuestos a la superficie, algoritmos informáticos para identificar antígenos potencialmente protectores, tecnología de expresión in vivo (IVET) para identificar antígenos potenciales expresados durante la infección y espectrometría de masas para identificar antígenos bacterianos reconocidos por suero postinmune. Fueron pioneros en el uso de sideróforos (quelantes orgánicos de hierro que se secretan de la bacteria) como antígenos de vacunas protectores, y utilizaron rutinariamente ELISA para monitorear los anticuerpos séricos y secretores producidos contra los antígenos de la vacuna. Se refinó la selección del antígeno, la administración por vía intranasal y la selección del adyuvante óptimo (o combinaciones de adyuvantes).
Referencias:
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Bacteriemia. La sepsis es una disfunción orgánica potencialmente mortal que resulta de una respuesta inmune no regulada a la infección. Es la principal causa de muerte en pacientes hospitalizados en los Estados Unidos con una tasa de mortalidad del 25-50% que lleva a 220.000 muertes por año. La bacteriemia es una de las principales causas de sepsis y los patógenos gramnegativos causan casi la mitad de los casos de bacteriemia anualmente (PMID31010862). Las especies dentro del orden Enterobacterales son la causa más común de bacteriemia gramnegativa, incluyendo las especies Escherichia coli , Klebsiella pneumoniae , Serratia marcescens, Citrobacter freundii (PMID12913767) y Enterobacter hormaechei (PMID15306996). El tratamiento temprano con antibióticos es fundamental para reducir la mortalidad, pero la resistencia a los antibióticos puede frustrar esta terapia empírica. Existe una necesidad crítica de desarrollar nuevas terapias y rescatar las existentes, para que podamos contrarrestar la resistencia a los antibióticos y reducir la mortalidad por sepsis.
La bacteriemia tiene tres fases de patogénesis: infección inicial del sitio primario, diseminación al torrente sanguíneo y crecimiento y supervivencia en la sangre y los órganos que la filtran (PMID33692149). En la bacteriemia por gramnegativos, el sitio primario sirve como reservorio del patógeno que puede volver a sembrarse de manera intermitente en el torrente sanguíneo y prolongar la infección. El Laboratorio Mobley determinó que las especies de Enterobacterales se replican rápidamente en el hígado y el bazo durante la bacteriemia (PMID34225485), pero se eliminan lentamente en la mayoría de los casos, lo que indica que el sistema inmunológico puede superar el crecimiento bacteriano rápido. Mientras que los antibióticos actuales se basan en la capacidad de matar o inhibir el crecimiento bacteriano in vitro , existe la oportunidad de identificar dianas farmacológicas que se requieren específicamente durante la infección. Para permitir el descubrimiento de fármacos, se realizaron extensas comparaciones genómicas e identificaron el genoma central de múltiples especies de especies de Enterobacterales que comúnmente causan bacteriemia en humanos (Fouts et al ., enviado). Al integrar nuestros datos de aptitud pangenoma y de todo el genoma, se identificaron los resultados de la prueba Tn-seq para los genes de aptitud predichos compartidos entre las especies de Enterobacterales.
Aunque son fenotípicamente similares en términos de resistencia a los antimicrobianos y pruebas de identificación bioquímica, estas especies gramnegativas representan, no obstante, un grupo heterogéneo de cepas que difieren en los mecanismos de virulencia, los sitios primarios de infección y las vías metabólicas. También existe una amplia variación en el conocimiento sobre las infecciones del torrente sanguíneo. Si bien existen varios estudios que implican directa o indirectamente a genes específicos que contribuyen a la diseminación exitosa y la supervivencia en el torrente sanguíneo, hasta ahora no se ha realizado un análisis sistemático de los genes compartidos que son críticos para que los patógenos gramnegativos prosperen en este entorno hostil del huésped. Los laboratorios Mobley y Bachman abordaron la relativa falta de estudios rigurosos de la patogénesis y el potencial para nuevos tratamientos de la bacteriemia por Enterobacterales.
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Helicobacter pylori , una bacteria gramnegativa, microaerófila y con forma de espiral, es el agente etiológico más frecuentemente citado de la gastritis y la úlcera péptica en humanos. Esta especie, cuyo nicho está altamente restringido a la mucosa gástrica de los humanos, ha adoptado una estrategia de supervivencia que incluye la síntesis de ureasa como su proteína celular más abundante. Esta enzima hidroliza la urea, liberando amoníaco, que permite la colonización de este organismo sensible al ácido a un pH gástrico bajo. Además, la ureasa es una proteína clave que se utiliza para la detección del organismo midiendo los anticuerpos séricos contra la proteína, la actividad enzimática directamente en una biopsia gástrica o un producto de hidrólisis ( 13CO2 ) utilizando una prueba de aliento con urea. El laboratorio de Mobley realizó una caracterización exhaustiva del factor de virulencia más crítico de H. pylori . La ureasa de H. pylori está relacionada con la de Proteus mirabilis, pero también muestra diferencias. La enzima está compuesta por 12 copias de dos subunidades de 61 kDa y 27 kDa. También se requieren proteínas accesorias para la activación de la apoenzima mediante la inserción de iones de níquel. Se descubrió un gen adicional necesario para la producción de ureasa altamente activa y codificó un sistema de transporte de níquel de un solo componente. NixA (por “nickel crossing”) importa activamente iones de níquel a la bacteria. Se estableció un modelo topológico para la inserción de NixA, la proteína de transporte de níquel de alta afinidad, en la membrana citoplasmática, y se identificaron residuos de aminoácidos dentro del dominio de membrana que son críticos para la función de transporte. Por lo tanto, NixA (transportador de níquel) es necesario para la activación completa de la ureasa de H. pylori . Un modelo para dicha activación requiere el reclutamiento de iones de níquel en la superficie celular, la entrega a través de la membrana externa y el espacio periplásmico, el transporte activo a través de la membrana citoplasmática, el establecimiento de un reservorio del ion metálico en el citosol y, finalmente, la inserción en el sitio catalítico de la apoenzima recién sintetizada. Dado que la hidrólisis de la urea depende en un 100% de la incorporación de níquel a la ureasa, la importación de níquel por parte de NixA y otros transportadores es esencial. El Laboratorio Mobley completó su trabajo sobre H. pylori en 2006.
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LIBROS PUBLICADOS
1. Infecciones del tracto urinario: patogenia y tratamiento clínico. 1996. HLT Mobley y JW Warren, editores. Sociedad Estadounidense de Microbiología, Washington DC (440 páginas).
2. Helicobacter pylori: métodos en medicina molecular. 1997. Chris L. Clayton y Harry LT Mobley, editores. Humana Press, Totowa, NJ (274 páginas).
3. 10.º Taller internacional sobre Campylobacter, Helicobacter y organismos relacionados. Actas en CD-ROM. 2000. Harry Mobley, David McGee e Irving Nachamkin (eds.). Automated Graphics. Baltimore, Maryland.
4. Helicobacter pylori: fisiología y genética. 2001. Harry LT Mobley, George L. Mendz y Stuart L. Hazell (eds.). 608 páginas. Sociedad Estadounidense de Microbiología. Washington, DC
5. Colonización de superficies mucosas. 2005. James Nataro, Paul Cohen, Jeffrey Weiser y Harry LT Mobley (eds.). 456 páginas. Sociedad Americana de Microbiología, Washington, DC.
6. Enciclopedia de microbiología, 4. a edición. 2019. Thomas Schmidt, Harry LT Mobley, Bianca Brahamsha, James Brown, Larry Forney, Robert Haselkorn, Jennie Hunter-Cevera, Stanley Maloy, Beth McCormick, Carlos Pedros Alio (eds.). 3199 páginas. Elsevier.