La yodolactonización (o, de forma más general, halolactonización ) es una reacción orgánica que forma un anillo ( lactona ) mediante la adición de oxígeno y yodo a través de un doble enlace carbono-carbono. Es una variante intramolecular de la reacción de síntesis de halohidrina . La reacción fue descrita por primera vez por MJ Bougalt en 1904 y desde entonces se ha convertido en una de las formas más efectivas de sintetizar lactonas. [1] Las fortalezas de la reacción incluyen las condiciones suaves y la incorporación del versátil átomo de yodo al producto.
La yodolactonización se ha utilizado en la síntesis de muchos productos naturales , incluidos aquellos con aplicaciones medicinales como la vernolepina y la vernomenina, [2] dos compuestos utilizados en la inhibición del crecimiento tumoral, y la vibralactona , un inhibidor de la lipasa pancreática . [3] La yodolactonización también ha sido utilizada por Elias James Corey para sintetizar numerosas prostaglandinas . [4]
El informe de Bougalt sobre la yodolactonización representó el primer ejemplo de una lactonización confiable que podría usarse en muchos sistemas diferentes. La bromolactonización en realidad se desarrolló en los veinte años anteriores a la publicación de Bougalt sobre la yodolactonización. [1] Sin embargo, la bromolactonización se usa mucho menos comúnmente porque la simple adición electrofílica de bromo a un alqueno , que se ve a continuación, puede competir con la reacción de bromolactonización y reducir el rendimiento de la lactona deseada. [5]
Los métodos de clorolactonización aparecieron por primera vez en la década de 1950 [1], pero se emplean incluso con menos frecuencia que la bromolactonización. El uso de cloro elemental es difícil desde el punto de vista procedimental porque es un gas a temperatura ambiente y el producto de adición electrofílica se puede producir rápidamente como en la bromolactonización. [6]
El mecanismo de reacción implica la formación de un ion halonio cargado positivamente en una molécula que también contiene un ácido carboxílico (u otro grupo funcional que sea precursor de este). El oxígeno del carboxilo actúa como un nucleófilo , atacando para abrir el anillo de halonio y formar en su lugar un anillo de lactona. La reacción se realiza generalmente en condiciones ligeramente básicas para aumentar la nucleofilia del grupo carboxilo.
La reacción de yodolactonización incluye una serie de matices que afectan la formación del producto, incluida la regioselectividad , la preferencia por el tamaño del anillo y el control termodinámico y cinético . En términos de regioselectividad, la yodolactonización ocurre preferentemente en el átomo de carbono más impedido adyacente al catión yodonio . Esto se debe al hecho de que el carbono más sustituido es más capaz de mantener una carga positiva parcial y, por lo tanto, es más electrofílico y susceptible al ataque nucleofílico. Cuando múltiples enlaces dobles en una molécula son igualmente reactivos, las preferencias conformacionales dominan. Sin embargo, cuando un enlace doble es más reactivo, esa reactividad siempre domina independientemente de la preferencia conformacional. [7]
En la yodolactonización que se muestra a continuación se pueden formar anillos de cinco y seis miembros, pero el anillo de cinco miembros se forma preferentemente como lo predicen las reglas de Baldwin para el cierre de anillos. [8] Según las reglas, los cierres de anillos 5-exo-tet son favorecidos mientras que los cierres de anillos 6-endo-tet son desfavorecidos. [9] La regioselectividad de cada yodolactonización se puede predecir y explicar utilizando las reglas de Baldwin.
Se han observado yodolactonizaciones estereoselectivas en la literatura y pueden ser muy útiles para sintetizar moléculas grandes como las mencionadas vernopelina y vernomenina, ya que la lactona se puede formar manteniendo otros estereocentros. El cierre del anillo puede incluso ser impulsado por estereocentros adyacentes al enlace múltiple carbono-carbono, como se muestra a continuación. [7]
Incluso en sistemas sin estereocentros existentes, Bartlett y sus colaboradores descubrieron que era posible lograr estereoselectividad. Pudieron sintetizar las lactonas de cinco miembros cis y trans ajustando las condiciones de reacción, como la temperatura y el tiempo de reacción. El producto trans se formó en condiciones termodinámicas (por ejemplo, un tiempo de reacción prolongado), mientras que el producto cis se formó en condiciones cinéticas (por ejemplo, un tiempo de reacción relativamente más corto). [10]
La yodolactonización se ha utilizado en la síntesis de muchos productos biológicamente importantes, como los inhibidores del crecimiento tumoral vernolepina y vernomenina, el inhibidor de la lipasa pancreática vibralactona y las prostaglandinas, un lípido presente en los animales. Las siguientes síntesis totales utilizan la yodolactonización como un paso clave para obtener el producto deseado.
En 1977, Samuel Danishefsky y sus colaboradores pudieron sintetizar los inhibidores del crecimiento tumoral dl -vernolepin y dl -vernomenin a través de un proceso de varios pasos en el que se empleó una lactonización. [2] Esta síntesis demuestra el uso de la yodolactonización para formar preferentemente un anillo de cinco miembros en lugar de un anillo de cuatro o seis miembros, como se esperaba de las reglas de Baldwin.
En 2006, Zhou y sus colaboradores sintetizaron otro producto natural, la vibralactona, en el que el paso clave fue la formación de una lactona. [3] La estereoselectividad de la yodolactonización establece una configuración estereoquímica crítica para el compuesto objetivo.
En 1969, Corey y sus colaboradores sintetizaron prostaglandina E 2 utilizando un intermediario de yodolactona. [4] Nuevamente, la estereoselectividad de la yodolactonización juega un papel integral en la formación del producto.
