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Receptor de histamina H4

El receptor de histamina H4 , al igual que los otros tres receptores de histamina , es un miembro de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G que en los humanos está codificado por el gen HRH4 . [5] [6] [7]

Descubrimiento

A diferencia de los receptores de histamina descubiertos anteriormente, el H 4 se encontró en 2000 a través de una búsqueda en la base de datos de ADN genómico humano. [8]

Distribución de tejidos

El H 4 se expresa en gran medida en la médula ósea y los glóbulos blancos y regula la liberación de neutrófilos desde la médula ósea y la infiltración posterior en el modelo de ratón con pleuresía inducida por zimosán . [9] También se encontró que el receptor H 4 exhibe un patrón de expresión uniforme en el epitelio oral humano. [10]

Función

Se ha demostrado que el receptor de histamina H 4 está involucrado en la mediación del cambio de forma de los eosinófilos y la quimiotaxis de los mastocitos . [11] Esto ocurre a través de la subunidad βγ que actúa en la fosfolipasa C para provocar la polimerización de actina y, finalmente, la quimiotaxis. [11]

El receptor H4 de histamina ha sido identificado como un regulador vital del sistema inmunológico, involucrado en la migración de eosinófilos, el reclutamiento de mastocitos, la activación de células dendríticas y la diferenciación de células T. El descubrimiento de este receptor ha llamado cada vez más la atención sobre su uso terapéutico en enfermedades inflamatorias como la alergia, el asma, el prurito crónico y las enfermedades autoinmunes. [12]

Estructura

La estructura 3D del receptor H 4 no ha sido resuelta aún debido a las dificultades de la cristalización del GPCR. Se han hecho algunos intentos para desarrollar modelos estructurales del receptor H 4 para diferentes propósitos. El primer modelo del receptor H 4 [13] fue construido mediante modelado de homología basado en la estructura cristalina de la rodopsina bovina. [14] Este modelo se utilizó para la interpretación de datos de mutagénesis dirigida al sitio, que revelaron la importancia crucial de los residuos Asp94 (3.32) y Glu182 (5.46) en la unión del ligando y la activación del receptor.

Se utilizó con éxito un segundo modelo estructural basado en rodopsina del receptor H 4 para la identificación de nuevos ligandos H 4. [15]

Los avances recientes en la cristalización de GPCR, en particular la determinación del receptor de histamina H 1 humano en complejo con doxepina [16] probablemente aumentarán la calidad de nuevos modelos estructurales del receptor H 4. [17] [18]

Ligandos

Aunque la eficacia de los ligandos del receptor H4 se ha estudiado en modelos animales y muestras biológicas humanas, se necesitan más investigaciones para comprender los polimorfismos genéticos y las diferencias entre especies en sus acciones y características farmacológicas. [12]

Agonistas

Antagonistas

Potencial terapéutico

Los datos disponibles respaldan al receptor H4 como un nuevo y prometedor objetivo farmacológico para modular la señalización inmunitaria mediada por histamina y ofrecen perspectivas optimistas para el desarrollo de nuevas terapias para enfermedades inflamatorias. [12]

Los antagonistas del receptor H4 podrían usarse para tratar el asma y las alergias . [19]

El antagonista de histamina H 4 altamente selectivo VUF-6002 es activo por vía oral e inhibe la actividad de los mastocitos y los eosinófilos in vivo , [20] y tiene efectos antiinflamatorios y antihiperalgésicos . [21]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000134489 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000037346 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Oda T, Morikawa N, Saito Y, Masuho Y, Matsumoto S (2000). "Clonación molecular y caracterización de un nuevo tipo de receptor de histamina expresado preferentemente en leucocitos". J. Biol. química . 275 (47): 36781–6. doi : 10.1074/jbc.M006480200 . PMID  10973974.
  6. ^ Nakamura T, Itadani H, Hidaka Y, Ohta M, Tanaka K (2000). "Clonación molecular y caracterización de un nuevo receptor de histamina humano, HH4R". Biochem. Biophys. Res. Commun . 279 (2): 615–20. doi :10.1006/bbrc.2000.4008. PMID  11118334.
  7. ^ Nguyen T, Shapiro DA, George SR, Setola V, Lee DK, Cheng R, et al. (2001). "Descubrimiento de un nuevo miembro de la familia de receptores de histamina" (resumen) . Mol. Pharmacol . 59 (3): 427–33. doi :10.1124/mol.59.3.427. PMID  11179435.
  8. ^ Oda T, Morikawa N, Saito Y, Masuho Y, Matsumoto S (2000). "Clonación molecular y caracterización de un nuevo tipo de receptor de histamina expresado preferentemente en leucocitos". J. Biol. química . 275 (47): 36781–36786. doi : 10.1074/jbc.M006480200 . PMID  10973974.
  9. ^ Takeshita K, Bacon KB, Gantner F (2004). "Función crítica de la L-selectina y del receptor H4 de histamina en el reclutamiento de neutrófilos inducido por zimosán desde la médula ósea: comparación con carragenina". J. Pharmacol. Exp. Ther . 310 (1): 272–80. doi :10.1124/jpet.103.063776. PMID  14996947. S2CID  6698467.
  10. ^ Salem A, Rozov S, Al-Samadi A, et al. El metabolismo y el transporte de la histamina están alterados en los queratinocitos humanos en el liquen plano oral. Br J Dermatol. 2016. Disponible en: https://dx.doi.org/10.1111/bjd.14995.
  11. ^ ab Hofstra CL, Desai PJ, Thurmond RL, Fung-Leung WP (2003). "El receptor H4 de histamina media la quimiotaxis y la movilización de calcio de los mastocitos". J. Pharmacol. Exp. Ther . 305 (3): 1212–21. doi :10.1124/jpet.102.046581. PMID  12626656. S2CID  14932773.
  12. ^ abc Zampeli E, Tiligada E (mayo de 2009). "El papel del receptor de histamina H4 en trastornos inmunológicos e inflamatorios". Br J Pharmacol . 157 (1): 24–33. doi :10.1111/j.1476-5381.2009.00151.x. PMC 2697784 . PMID  19309354. 
  13. ^ Shin N, Coates E, Murgolo NJ, Morse KL, Bayne M, Strader CD, et al. (julio de 2002). "Modelado molecular y mutagénesis específica del sitio de unión de la histamina del receptor H4 de la histamina". Mol. Pharmacol . 62 (1): 38–47. doi :10.1124/mol.62.1.38. PMID  12065753. S2CID  16628657.
  14. ^ Palczewski K, Kumasaka T, Hori T, Behnke CA, Motoshima H, Fox BA, et al. (Agosto de 2000). "Estructura cristalina de rodopsina: receptor acoplado a proteína AG". Ciencia . 289 (5480): 739–45. Código Bib : 2000 Ciencia... 289..739P. CiteSeerX 10.1.1.1012.2275 . doi : 10.1126/ciencia.289.5480.739. PMID  10926528. 
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    • Robert Kiss (16 de junio de 2011). "El camino hacia Mcule". Mcule (Blog).
  16. ^ Shimamura T, Shiroishi M, Weyand S, Tsujimoto H, Winter G, Katritch V, et al. (junio de 2011). "Estructura del complejo del receptor de histamina H(1) humano con doxepina". Nature . 475 (7354): 65–70. doi :10.1038/nature10236. PMC 3131495 . PMID  21697825. 
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  18. ^ Nijmeijer S, Engelhardt H, Schultes S, van de Stolpe AC, Lusink V, de Graaf C, et al. (2013). "Diseño y caracterización farmacológica de VUF14480, un agonista parcial covalente que interactúa con la cisteína 98(3.36) del receptor de histamina H4 humano". Br J Pharmacol . 170 (1): 89–100. doi :10.1111/bph.12113. PMC 3764852 . PMID  23347159. 
  19. ^ InterPro: IPR008102 Receptor de histamina H4
  20. ^ Varga C, Horvath K, Berko A, Thurmond RL, Dunford PJ, Whittle BJ (octubre de 2005). "Efectos inhibidores de los antagonistas del receptor H4 de histamina en la colitis experimental en la rata". Revista Europea de Farmacología . 522 (1–3): 130–138. doi :10.1016/j.ejphar.2005.08.045. PMID  16213481.
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