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La granulopoyesis (o granulocitopoyesis ) es una parte de la hematopoyesis que conduce a la producción de granulocitos . Un granulocito , también conocido como leucocito polimorfonuclear (PMN), es un tipo de glóbulo blanco que tiene núcleos multilobulados , que generalmente contienen tres lóbulos, y tiene una cantidad significativa de gránulos citoplasmáticos dentro de la célula. [1] La granulopoyesis tiene lugar en la médula ósea . [2] Conduce a la producción de tres tipos de granulocitos maduros : neutrófilos (los más abundantes, constituyendo hasta el 60% de todos los glóbulos blancos ), eosinófilos (hasta el 4%) y basófilos (hasta el 1%). [3]
La granulopoyesis a menudo se divide en dos partes:
1) Determinación del linaje de granulocitos y
2) Granulopoyesis comprometida.
La granulopoyesis, así como el resto de la hematopoyesis , comienza a partir de una célula madre hematopoyética . Estas son células multipotentes que residen en el nicho de la médula ósea y tienen la capacidad de dar lugar a todas las células hematopoyéticas, así como la capacidad de autorrenovarse. [4] Dan lugar a un progenitor linfoide común (CLP, un progenitor para todas las células linfoides ) o a un progenitor mieloide común , CMP, una célula progenitora oligopotente , que da lugar a la parte mieloide del árbol hematopoyético. [1] La primera etapa del linaje mieloide es un progenitor granulocito-monocito (GMP), todavía un progenitor oligopotente, que luego se desarrolla en células unipotentes que más tarde formarán una población de granulocitos , así como una población de monocitos . La primera célula unipotente en la granulopoyesis es un mieloblasto . [5]
La granulopoyesis comprometida consiste en etapas de maduración de células unipotentes. La primera célula que comienza a parecerse a un granulocito es un mieloblasto . Se caracteriza por un gran núcleo ovalado que ocupa la mayor parte del espacio en la célula y muy poco citoplasma. La siguiente etapa de desarrollo, un promielocito , todavía tiene un gran núcleo ovalado, pero hay más citoplasma en la célula en este punto, también se están empezando a formar gránulos citoplasmáticos. El desarrollo de gránulos continúa con la siguiente etapa, un mielocito . En este punto, el núcleo está empezando a encogerse. En la etapa de un metamielocito , el núcleo celular está adquiriendo forma de riñón y se vuelve aún más curvado en la etapa de una célula en banda . La maduración finaliza con la aparición de un núcleo segmentado que es específico para un granulocito maduro . [1] [5] [6]
La maduración de los precursores granulocíticos está estrechamente regulada a nivel transcripcional. La determinación del linaje de los granulocitos está regulada por la expresión de C/EBPα , que es necesaria para la transición de CMP a GMP y los niveles de PU.1, que impulsan la diferenciación de GMP a monocitos (niveles altos de PU.1) o a granulocitos (niveles bajos de PU.1). [1] [7] La granulopoyesis comprometida está regulada por C/EBPε y GFI-1, estos dos factores transcripcionales son importantes para la diferenciación terminal de granulocitos. Otros factores transcripcionales que regulan la granulopoyesis son: CBF , MYB , SMAD4 y genes HOX . [1] [8] [9]
La granulopoyesis también está regulada por citocinas en cierta medida. Las principales citocinas que impulsan la granulopoyesis son: GM-CSF (formación de GMP a partir de CMP), G-CSF (compromiso con el linaje de granulocitos, formación de mieloblastos a partir de GMP), IL-3 (mejora la producción de GM-CSF y G-CSF ) y SCF . [10] [11] Estos son secretados por otras células hematopoyéticas en la médula ósea o en el sitio de la inflamación , así como por células epiteliales y endoteliales . [2] [12]
La granulopoyesis en estado estacionario es un término utilizado para describir la producción diaria normal de granulocitos. Los granulocitos son células de vida corta (su vida útil es de entre 6 y 8 horas) con una alta renovación celular. La cantidad de granulocitos producidos cada día es de entre 5 y 10 x 10 10 . [13] El regulador maestro de la granulopoyesis en estado estacionario es C/EBPα. Restringe el ciclo celular de las células inmaduras mediante la inhibición de CDK2 y CDK4 y promueve la diferenciación granulocítica. [14] La producción de granulocitos en estado estacionario se activa después de la engullición de granulocitos apoptóticos por los macrófagos tisulares . [15]
La granulopoyesis de emergencia es un mecanismo hematopoyético fundamental que se activa durante infecciones agudas o condiciones inflamatorias, lo que lleva a un aumento rápido en la producción de granulocitos, especialmente neutrófilos, en la médula ósea. Este proceso es esencial para mejorar la capacidad del sistema inmunológico innato para enfrentar las invasiones de patógenos de manera efectiva. [16] [17] [18] Las células madre hematopoyéticas (HSC) experimentan una reprogramación transcripcional significativa en respuesta a condiciones de emergencia, pasando de un estado con sesgo linfoide a una identidad con sesgo mieloide, alineando así la producción del sistema hematopoyético con la demanda urgente de granulocitos. [19]
En condiciones normales, la granulopoyesis en estado estacionario mantiene los niveles de granulocitos para satisfacer las necesidades fisiológicas. Sin embargo, después de una lesión importante, típicamente una infección bacteriana, el programa hematopoyético cambia de la granulopoyesis en estado estacionario a la de emergencia. Este cambio está mediado por una transición de C/EBPα a C/EBPβ, el principal regulador transcripcional de la granulopoyesis de emergencia. C/EBPβ mejora la producción de granulocitos al promover la progresión del ciclo celular de los progenitores mieloides a un ritmo acelerado, generando así una cantidad suficiente de nuevos granulocitos para combatir la lesión. [20] [14]
El factor de transcripción CCAAT/proteína de unión al potenciador β (C/EBPβ) es un regulador crítico en este contexto, que influye significativamente en el compromiso y la proliferación del linaje de granulocitos, especialmente durante escenarios inducidos por candidemia. [21]
El contexto genético desempeña un papel crucial en la dinámica de la granulopoyesis de emergencia, como lo demuestran los estudios en modelos haploinsuficientes de TP53, en particular en ratones FANCC−/−, que destacan la intrincada interacción entre las predisposiciones genéticas y la respuesta granulopoyética. [22] Además, los avances recientes han resaltado la importancia de los mecanismos de detección de patógenos tanto directos como indirectos. Las HSPC están equipadas con receptores de reconocimiento de patógenos (PRR) como los receptores tipo Toll (TLR), lo que les permite iniciar la diferenciación y proliferación mieloide al detectar patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). [18]
Los neutrófilos, como células efectoras primarias de la defensa inmunitaria innata, se originan a partir de las células madre hematopoyéticas a través de una serie de etapas de diferenciación. La granulopoyesis de emergencia acelera significativamente este proceso de diferenciación, asegurando una rápida reposición de las poblaciones de neutrófilos en respuesta a los estímulos inflamatorios sistémicos, manteniendo así la homeostasis inmunitaria. [23]
La importancia clínica de comprender la granulopoyesis de emergencia se extiende más allá de la ciencia básica e influye en las estrategias terapéuticas contra las enfermedades infecciosas y las deficiencias inmunitarias. Es fundamental equilibrar la movilización rápida de neutrófilos frente al riesgo de desregulación inmunitaria, ya que los desequilibrios pueden provocar afecciones graves como el síndrome de dificultad respiratoria aguda y disfunciones orgánicas inducidas por sepsis. [23] [14]