La globulina antitimocítica (ATG) es una infusión de anticuerpos derivados de caballo o conejo contra células T humanas y sus precursores ( timocitos ), que se utiliza en la prevención y el tratamiento del rechazo agudo en el trasplante de órganos y la terapia de la anemia aplásica debida a insuficiencia de médula ósea.
Dos agentes de globulina antitimocítica (ATG) autorizados para uso clínico en los Estados Unidos son la timoglobulina (ATG de conejo, rATG, Genzyme) y el Atgam (ATG equino, eATG, Pfizer). La timoglobulina y el Atgam están autorizados actualmente para su uso en el tratamiento del rechazo de aloinjertos renales; el Atgam también está autorizado para su uso en el tratamiento de la anemia aplásica. Ambos fármacos se utilizan en aplicaciones no autorizadas, especialmente como agentes de inducción de inmunosupresión antes y/o durante el trasplante de riñón. Una globulina antilinfocitos T de conejo fabricada por Neovii Pharmaceuticals se comercializa fuera de los Estados Unidos con el nombre de Grafalon.
La administración de ATG reduce de forma muy sustancial la competencia inmunitaria en pacientes con sistemas inmunitarios normales, mediante una combinación de acciones, algunas explícitamente comprendidas y otras más hipotéticas. La rATG en particular produce grandes reducciones (a través de la lisis celular) en el número de linfocitos T circulantes, lo que previene (o al menos retrasa) el rechazo celular de los órganos trasplantados. Sin embargo, la opinión médica sigue dividida en cuanto a cuándo el beneficio de esta profunda reducción de las células T supera el aumento concomitante de los riesgos de infección y malignidad.
En los Estados Unidos se administra con frecuencia en el momento del trasplante para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped , [1] aunque muchos centros europeos prefieren reservar su uso para el tratamiento del rechazo agudo resistente a los esteroides , ya que los centros europeos generalmente atienden a poblaciones más homogéneas y el rechazo tiende a ser un problema menor. [ cita requerida ]
El uso de ATG puede inducir el síndrome de liberación de citocinas y se ha pensado que aumenta el riesgo de trastorno linfoproliferativo postrasplante (PTLD); sin embargo, esta asociación puede no aplicarse cuando se utilizan regímenes de dosificación más bajos. Existe cierta evidencia que sugiere que la inducción de inmunosupresión con rATG en el trasplante de órganos puede crear condiciones en el sistema inmunológico del paciente favorables al desarrollo de tolerancia inmunológica, pero la base exacta para tal desarrollo sigue siendo en gran medida especulativa. El agotamiento temporal de la población de células T en el momento del trasplante también corre el riesgo de rechazo agudo retardado, que puede pasar desapercibido y causar daño grave al injerto.
Los anticuerpos anti-receptor IL-2Rα, como basiliximab y daclizumab, se utilizan cada vez más en lugar de ATG como terapia de inducción, ya que no causan síndrome de liberación de citocinas y (teóricamente) mejoran el desarrollo de la tolerancia.
El síndrome de liberación de citocinas asociado con la administración de ATG suele provocar fiebre alta (superior a 39 °C), escalofríos y posiblemente rigidez durante la administración, por lo que se suelen administrar concomitantemente esteroides (normalmente metilprednisolona), difenhidramina 25-50 mg y paracetamol 650 mg. Estas reacciones adversas suelen poder controlarse disminuyendo la velocidad de infusión.
El primer informe sobre la inmunización de un animal de una especie (cobaya) contra las células inmunitarias de otra especie (linfocitos de ratón) fue realizado por Élie Metchnikoff en 1899. Informó que inyectó células recuperadas de ganglios linfáticos de ratón en cobayas y esperó a que la inmunización diera como resultado la acumulación de anticuerpos antirratón en la sangre de los cobayas. Cuando posteriormente recolectó suero de estos cobayas y lo inyectó en ratones normales, observó una marcada disminución en el número de linfocitos circulantes de ratón.
La ATG de conejo se ha utilizado en dos ensayos aleatorios para reducir la enfermedad injerto contra huésped aguda en receptores que reciben trasplantes de células progenitoras . [2] Si bien las dosis más altas (15 mg/kg) redujeron la enfermedad injerto contra huésped aguda, esto se vio compensado por un aumento de las infecciones. Sin embargo, un seguimiento a largo plazo mostró que tanto con dosis altas como bajas (7,5 mg/kg) se redujo la enfermedad injerto contra huésped crónica. [3] Un ensayo similar de globulina antilinfocítica mostró una tendencia en la reducción de la enfermedad injerto contra huésped aguda que no fue estadísticamente significativa, pero sí una reducción de la enfermedad injerto contra huésped crónica. [4] El Grupo Canadiense de Trasplante de Sangre y Médula Ósea está realizando actualmente el primer ensayo aleatorio en enfermedad injerto contra huésped crónica utilizando una dosis aún más baja de ATG de conejo (4,5 mg/kg) en un intento de confirmar estas observaciones. El punto final es la reducción en la proporción de pacientes con enfermedad injerto contra huésped crónica al año, sin inmunosupresores . [5]