La gemigliptina ( rINN ), comercializada bajo la marca Zemiglo , es un agente antihiperglucémico oral ( medicamento antidiabético ) de la clase de fármacos inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (inhibidor de la DPP-4). [1] Los efectos reductores de glucosa de los inhibidores de la DPP-4 están mediados principalmente por las hormonas incretinas GLP-1 y polipéptido inhibidor gástrico (GIP), que son inactivadas por la DPP-4. [ cita médica necesaria ]
La gemigliptina fue desarrollada inicialmente en exclusiva por LG Life Sciences. En 2010, Double-Crane Pharmaceutical Co. (DCPC) se unió a LGLS para desarrollar conjuntamente el compuesto final y colaborar en la comercialización del fármaco en China. LGLS también anunció en noviembre de 2010 que se habían concedido a NOBEL Ilac los derechos para desarrollar y comercializar gemigliptina en Turquía. [ cita requerida ]
En julio de 2011 se presentó a la Administración de Alimentos y Medicamentos de Corea (KFDA) una solicitud de autorización de comercialización de gemigliptina para el tratamiento de la diabetes tipo 2. En junio de 2012, la KFDA aprobó la fabricación y distribución del tratamiento para la diabetes de LG Life Sciences, Zemiglo, cuyo principio activo principal es la gemigliptina. LG Life Sciences firmó un acuerdo de licencia con compañías farmacéuticas multinacionales como Sanofi (París, Francia) y Stendhal (Ciudad de México, México) para 104 países. Actualmente, [ ¿cuándo? ] la gemigliptina ha sido aprobada en once países como India, Colombia, Costa Rica, Panamá y Ecuador, y se están realizando varios estudios clínicos en Rusia, México y Tailandia. [ cita requerida ]
La NDA para gemigliptina se presentó a la Administración de Alimentos y Medicamentos de Corea (KFDA) en julio de 2011, y fue aprobada en junio de 2012. Para fines de 2012, la gemigliptina se comercializará en Corea como Zemiglo , que es el quinto nuevo tratamiento para la diabetes con inhibidores de DPP-4 en el mundo. [ necesita actualización ] Sanofi-Synthelabo India Private Limited anunció el lanzamiento de un medicamento para pacientes con diabetes tipo 2 en India: Zemiglo (gemigliptina) en julio de 2016. Zemiglo es un comprimido oral que se toma una vez al día. Según el Atlas de Diabetes de 2015 de la Federación Internacional de Diabetes, India alberga el segundo número más grande de adultos que viven con diabetes en todo el mundo, después de China, con 69,1 millones de pacientes y se espera que aumente a 1401 millones en 2040. India es el mayor contribuyente a la mortalidad regional del Sudeste Asiático, con 1 millón de muertes atribuibles a la diabetes. Estas estadísticas revelan cómo la diabetes está adquiriendo rápidamente el estatus de epidemia potencial en la India y establecen la necesidad de cumplimiento del tratamiento y control efectivo mediante dieta, ejercicio y medicamentos para obtener efectos positivos a largo plazo en el manejo de la enfermedad.
La DPP-4 es una serina proteasa que se encuentra en las superficies celulares de todo el cuerpo. En el plasma, la enzima DPP-4 inactiva rápidamente las incretinas, incluidas GLP-1 y GIP, que se producen en el intestino en función del nivel de glucosa en sangre y contribuyen a la regulación fisiológica de la homeostasis de la glucosa. El GLP-1 y el GIP activos aumentan la producción y liberación de insulina por las células beta pancreáticas. El GLP-1 también reduce la secreción de glucagón por las células alfa pancreáticas, lo que da como resultado una disminución de la producción hepática de glucosa. Sin embargo, estas incretinas son escindidas rápidamente por la DPP-4 y sus efectos duran solo unos minutos. Los inhibidores de la DPP-4 bloquean la escisión de las gliptinas y, por lo tanto, conducen a un aumento del nivel de insulina y una reducción del nivel de glucagón de forma dependiente de la glucosa. Esto da como resultado una disminución de la glucemia en ayunas y posprandial, así como de los niveles de HbA1c. [ cita requerida ]
·La gemigliptina es un inhibidor reversible, potente, selectivo, competitivo y de acción prolongada de la DPP-4.
·La gemigliptina se administra por vía oral, en dosis de 50 mg una vez al día, ya sea como monoterapia o en combinación con otros medicamentos. Puede tomarse con o sin alimentos.
·No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática.
·La gemigliptina muestra una baja propensión a interacciones farmacológicas con metformina, pioglitazona, glimepirida, inhibidores del CYP3A4, rosuvastatina o irbesartán, y no es necesario ajustar la dosis de gemigliptina en los pacientes que reciben estos medicamentos concomitantemente.
·La gemigliptina reduce el nivel medio de HbA1c con respecto al valor inicial en un 1,24 % en monoterapia y en un 0,8 % en terapia adicional con metformina. Para la gemigliptina como combinación inicial con metformina, la reducción media con respecto al valor inicial en HbA1c fue del 2,8 %. En comparaciones directas, la reducción media con respecto al valor inicial en HbA1c fue del 0,8 % para la gemigliptina con metformina y del 0,8 % para la sitagliptina con metformina, por lo que se ha comprobado que la eficacia de la gemigliptina es comparable a la de la sitagliptina.
·Se ha demostrado que la gemigliptina es más eficaz en la reducción de la variabilidad glucémica que la glimepirida y la sitagliptina con metformina como terapia de combinación inicial para pacientes con diabetes tipo 2 que no habían recibido tratamiento farmacológico.
·La gemigliptina es generalmente bien tolerada en estudios clínicos controlados como monoterapia y como parte de una terapia combinada. Las incidencias de eventos adversos son generalmente similares a las de los grupos placebo y control activo.
La gemigliptina es un inhibidor reversible y competitivo de la DPP-4 (Ki = 7,25 ± 0,67 nM) con una selectividad excelente sobre otras proteasas humanas críticas como la DPP-2, la DPP-8 , la DPP-9 , la elastasa , la tripsina , la uroquinasa y la catepsina G. La cinética de la inhibición de la DPP-4 por la gemigliptina se caracterizó por una asociación rápida y una tasa de disociación lenta en comparación con la sitagliptina (tasa de activación y desactivación rápidas) o la vildagliptina (tasa de activación y desactivación lentas). La gemigliptina se absorbió rápidamente después de una dosis oral única y el compuesto se eliminó con una vida media de 3,6 h, 5,2 h y 5,4 h en la rata, el perro y el mono, respectivamente. [ cita médica necesaria ]
La biodisponibilidad de la gemigliptina en ratas, perros y monos dependía de la especie, con valores del 94 %, 73 % y 26 %, respectivamente. Tras la administración oral de gemigliptina en ratas, perros y monos, se observó una inhibición de la actividad plasmática de DPP-4 de alrededor del 80 % a niveles plasmáticos de 18 nM, 14 nM y 4 nM, respectivamente. [ cita médica necesaria ]
En un modelo de obesidad inducida por la dieta , la gemigliptina redujo la excursión de glucosa durante la prueba de tolerancia a la glucosa oral de manera dependiente de la dosis, con una dosis efectiva mínima de 0,3 mg/kg y mejoró el aumento de GLP-1 plasmático estimulado por glucosa de manera dependiente de la dosis, alcanzando el efecto máximo con una dosis de 1 mg/kg. [ cita médica necesaria ]
Después de 4 semanas de administración oral repetida en ratones DIO, la gemigliptina redujo significativamente la HbA1c con la dosis mínima efectiva de 3 mg/kg. En el perro beagle, la gemigliptina mejoró significativamente el GLP-1 activo, disminuyó el glucagón y redujo la oscilación de glucosa durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTGO) después de una dosis única. [ cita médica requerida ]
Estudios en animales sugieren su efecto positivo sobre la fibrosis hepática y renal. [2] [3] Los datos en pacientes humanos aún no son concluyentes. [4]
Monoterapia
La eficacia y seguridad de la monoterapia con gemigliptina se evaluaron en dos estudios ciegos controlados con placebo y un estudio ciego controlado con activo. Se realizó un estudio de fase II (identificador del estudio: LG-DPCL002) de gemigliptina en un diseño de grupo paralelo, aleatorizado, ciego y controlado con placebo con tres dosis de 50, 100 y 200 mg una vez al día con el propósito de encontrar una respuesta a la dosis y una dosis óptima en pacientes con diabetes tipo 2. Los cambios medios de HbA1c en la semana 12 desde el inicio fueron -0,98 %, -0,74 %, -0,78 % (cuando se ajustó con datos de placebo, -0,92 %, -0,68 % y -0,72 %) a 50, 100 y 200 mg, respectivamente. Entre las dosis efectivas obtenidas del estudio de fase II en pacientes con diabetes tipo 2, la dosis de 50 mg mostró una eficacia similar a las dosis de 100 y 200 mg, dentro del margen máximo de seguridad. Se informaron hallazgos similares de dos estudios de fase III. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir gemigliptina, ya sea 50 mg una vez al día (n = 90) o un placebo (n = 92) durante 24 semanas (identificador del estudio: LG-DPCL005; número de registro en ClinicalTrials.gov: NCT01601990). Se informó que los cambios en la HbA1c, restados del placebo, con respecto al valor inicial fueron de -0,71 % (intervalo de confianza [IC] del 95 %, -1,04 a -0,37) con gemigliptina 50 mg. Además, se diseñó un estudio de extensión abierto de 28 semanas para evaluar la seguridad y eficacia a largo plazo de la gemigliptina. Entre los 165 pacientes que dieron su consentimiento para participar en el período de extensión del estudio LG-DPCL005, 158 pacientes (96%) completaron sus tratamientos durante 52 semanas. Todos los pacientes cambiaron a o continuaron sus tratamientos solo con gemigliptina 50 mg una vez al día durante el período de extensión. Se observó una disminución adicional en la HbA1c en el tratamiento continuado con gemigliptina 50 mg en este período de extensión, y el cambio medio desde el inicio a las 52 semanas (–0,87%) todavía fue clínica y estadísticamente significativo (análisis del conjunto de análisis completo, P < 0,0001). En otro ensayo de fase III, controlado con placebo y ciego (identificador del estudio: LG-DPCL011), los pacientes elegibles con HbA1c mayor de 7,5% fueron asignados aleatoriamente para recibir gemigliptina 50 mg una vez al día con metformina de liberación lenta (SR) una vez al día (n = 141), gemigliptina 50 mg una vez al día (n = 142) o metformina de liberación lenta una vez al día (n = 150) durante 24 semanas. Después de 24 semanas, la reducción desde el valor inicial en HbA1c fue de -1,24% para la monoterapia con gemigliptina. En un metanálisis que incluyó datos de 10 ensayos controlados aleatorios (1792 pacientes), Dutta et al. demostraron la buena eficacia glucémica, durabilidad y seguridad de la gemigliptina en el manejo de la diabetes tipo 2 [5].
Terapia combinada inicial con metformina
En este ensayo de fase III aleatorizado, ciego y controlado con fármaco activo (identificador del estudio: LG-DPCL011, estudio INICOM; número de registro en ClinicalTrials.gov: NCT01787396), los pacientes elegibles con una HbA1c superior al 7,5 % fueron asignados aleatoriamente a tratamiento con gemigliptina 50 mg una vez al día + metformina de liberación prolongada una vez al día (n = 141), gemigliptina 50 mg una vez al día (n = 142) o metformina de liberación prolongada una vez al día (n = 150). De las semanas 2 a 6, la metformina de liberación prolongada se aumentó gradualmente de 500 a 2000 mg/día como máximo en los grupos de gemigliptina/metformina y metformina. Las dosis diarias medias de metformina en la semana 24 fueron 1699 y 1868 mg para el grupo de gemigliptina/metformina y el grupo de metformina, respectivamente. El cambio medio en la HbA1c desde el inicio fue de -2,06% para el grupo de gemigliptina/metformina frente a -1,24% para el grupo de gemigliptina y -1,47% para el grupo de metformina, respectivamente (P<0,0001 para todas las comparaciones de terapia combinada frente a monoterapia). Las diferencias en las proporciones que alcanzaron una HbA1c <7% o <6,5% también fueron estadísticamente significativas (P<0,0001) entre la terapia combinada y los respectivos grupos de monoterapia.
Complemento de metformina
Se diseñó un estudio multinacional, aleatorizado, ciego y controlado con activo de 24 semanas (identificador del estudio: LG-DPCL006; número de registro en ClinicalTrials.gov: NCT01602003) para evaluar la eficacia y seguridad de gemigliptina 50 mg en comparación con el control activo (sitagliptina) agregado a la terapia en curso con metformina en pacientes con diabetes tipo 2 controlada inadecuadamente con metformina sola (HbA1c, 7% a 11%). Después de 24 semanas, la reducción desde el inicio para HbA1c fue de 0,81% para gemigliptina 25 mg dos veces al día (bid) y 0,77% para gemigliptina 50 mg qd, y las diferencias en los cambios de media de mínimos cuadrados desde el inicio entre los grupos (cada grupo de gemigliptina-sitagliptina) fueron -0,011% en gemigliptina 25 mg bid y 0,004% en gemigliptina 50 mg qd. La proporción de pacientes que alcanzaron una HbA1c <7% en la semana 24 (grupo de gemigliptina 25 mg bid, 50%; grupo de gemigliptina 50 mg qd, 54,07%) fue comparable a los resultados con sitagliptina 100 mg qd (48,87%). La eficacia de la reducción de la HbA1c en el grupo de gemigliptina fue generalmente consistente entre los subgrupos en función de la edad (<65 o ≥65 años), el sexo, la duración de la diabetes tipo 2 (5, >5 a 10 o >10 años) y el índice de masa corporal inicial (IMC, <25 o ≥25 kg/m2). Además, los grupos de gemigliptina condujeron a una inhibición significativamente mayor de la DPP-4 plasmática en comparación con la sitagliptina. Este estudio se extendió por 28 semanas para evaluar la eficacia y seguridad a largo plazo de la gemigliptina. Todos los grupos de tratamiento mostraron una mejoría clínica y estadísticamente significativa (P <0,0001) en el control glucémico desde el inicio después de 52 semanas. La reducción desde el inicio en la HbA1c fue de -1,06 (IC del 95 %, -1,28 a -0,85) en los pacientes que continuaron recibiendo gemigliptina 50 mg una vez al día.
Adición a metformina y glimepirida
En este estudio de fase III, aleatorizado, ciego y multicéntrico (identificador del estudio: LG-DPCL010, estudio TROICA; número de registro en ClinicalTrials.gov: NCT01990469), los pacientes elegibles con un control glucémico inadecuado (7 % ≤ HbA1c ≤ 11 %) fueron asignados aleatoriamente a recibir gemigliptina 50 mg una vez al día (n = 109) o placebo (n = 110). Los datos demográficos iniciales fueron similares entre los grupos (edad, 60,9 años; IMC, 24,9 kg/m2; duración de la diabetes de tipo 2, 12,9 años), con una media ± desviación estándar (DE) de HbA1c inicial de 8,12 % ± 0,82 % en el grupo de gemigliptina y de 8,15 % ± 0,89 % en el grupo de placebo. En la semana 24, el cambio medio ajustado ± error estándar para la HbA1c con gemigliptina fue de –0,88 % ± 0,17 % (cambio con placebo: –0,01 % ± 0,18 %; diferencia: –0,87 % ± 0,12 %; IC del 95 %, –1,09 a –0,64; P < 0,0001).
Terapia complementaria en pacientes con insuficiencia renal
La IR en la diabetes de tipo 2 limita los medicamentos utilizables para reducir el nivel de glucosa y requiere un control frecuente de la función renal. La gemigliptina tiene una eliminación equilibrada entre la excreción urinaria/fecal y el metabolismo hepático; por lo tanto, no requiere un ajuste de dosis en pacientes con IR moderada a grave. Este estudio evaluó la eficacia y seguridad de la gemigliptina en pacientes con diabetes de tipo 2 con IR moderada a grave. Este estudio aleatorizado, ciego, de grupos paralelos, de fase IIIb (identificador del estudio: LG-DPCL015, estudio GUARD; número de registro en ClinicalTrials.gov: NCT01968044) se compuso de un período de 12 semanas controlado con placebo, seguido de un período de extensión ciego controlado con activo de 40 semanas (placebo cambiado a linagliptina). Un total de 132 pacientes con IR moderada o grave fueron aleatorizados para recibir gemigliptina (n = 66) o placebo (n = 66). La insulina se utilizó como terapia de base predominante (63,1%). En la semana 12, el cambio medio ajustado por placebo en la HbA1c desde el inicio fue de -1,20 % (IC del 95 %, -1,53 a -0,87; P < 0,0001). También se observó un perfil similar en otros parámetros de control glucémico (glucosa plasmática en ayunas, albúmina glucosilada y fructosamina).
Efectos sobre la variabilidad glucémica
La variabilidad glucémica y la hiperglucemia crónica sostenida son los principales componentes de la disglucemia en la diabetes. Los estudios previos sugirieron que los diferentes perfiles farmacodinámicos entre los inhibidores de DPP-4 se han asociado con los diferentes efectos sobre la variabilidad glucémica. En este estudio, se diseñó un estudio exploratorio abierto, de grupos paralelos, aleatorizado, controlado con placebo y multicéntrico para evaluar la eficacia sobre la variabilidad glucémica y la seguridad de la terapia de combinación inicial de gemigliptina 50 mg una vez al día versus sitagliptina 100 mg una vez al día o glimepirida 2 mg una vez al día con metformina en pacientes con diabetes tipo 2 (identificador del estudio: LG-DPCL012, estudio STABLE; número de registro en ClinicalTrials.gov: NCT01890629). La amplitud media de las excursiones glucémicas (MAGE) y la desviación estándar de la glucosa se utilizaron para evaluar las fluctuaciones de la glucosa desde el inicio después de 12 semanas de tratamiento. A las 12 semanas, la MAGE fue significativamente menor en los grupos de inhibidores de DPP-4 (gemigliptina y sitagliptina) que en el grupo de glimepirida (–43,1, –38,3 y –21,7 mg/dl, respectivamente). Además, la DE de la glucosa media fue significativamente menor en los pacientes con gemigliptina en comparación con sitagliptina (P = 0,023) y glimepirida (P = 0,0058).
Estudios en curso
Se están realizando activamente varios estudios clínicos en LG Life Sciences para evaluar la eficacia y seguridad como terapia combinada complementaria con insulina (con o sin metformina) (número de registro en ClinicalTrials.gov: NCT02831361), para evaluar la eficacia y seguridad de la combinación de dosis fija de gemigliptina-rosuvastatina en pacientes con DM2 y dislipidemia en ensayos clínicos de fase III (número de registro en ClinicalTrials.gov: NCT02126358), y para evaluar la eficacia y seguridad de la gemigliptina en comparación con vildagliptina en pacientes rusos con DM2 (número de registro en ClinicalTrials.gov: NCT02343926).
