Los fosfomiméticos son sustituciones de aminoácidos que imitan a una proteína fosforilada , activando (o desactivando) así la proteína. Dentro de las células, las proteínas se modifican comúnmente en los aminoácidos serina , tirosina y treonina añadiendo un grupo fosfato . La fosforilación es un modo común de activar o desactivar una proteína como forma de regulación. Sin embargo, algunos aminoácidos no fosforilados parecen químicamente similares a los aminoácidos fosforilados. Por lo tanto, al reemplazar un aminoácido, la proteína puede mantener un mayor nivel de actividad. Por ejemplo, el ácido aspártico puede considerarse químicamente similar a la fosfoserina, debido a que también lleva una carga negativa. Por lo tanto, cuando un ácido aspártico reemplaza una serina, es un fosfomimético de la fosfoserina y puede imitar a la proteína siempre en su forma fosforilada. Sin embargo, las diferencias entre el compuesto fosfomimético y el residuo fosforilado, en particular las diferencias en las distribuciones de Ramachandran, [1] los estados de carga [2] y el tamaño, pueden alterar la proteína lo suficiente como para dar lugar a diferencias significativas en el comportamiento. [3] Los compuestos basados en fosfonato se han utilizado como análogos de la fosfotirosina, ya que son menos lábiles enzimáticamente y son fisiológicamente más estables. [4]
Esta similitud química puede aprovecharse en el cáncer, donde una proteína puede mutar a un estado "siempre activo" (constitutivamente activo). Puede ocurrir una mutación para reemplazar una tirosina (que necesita ser fosforilada para activar la proteína) con un ácido aspártico (que no necesitaría ser fosforilado). En un entorno de laboratorio, el uso de proteínas recombinantes para introducir fosfomiméticos artificialmente es una herramienta común para estudiar la fosforilación y la activación de proteínas. Por ejemplo, la proteína IRF3 debe ser fosforilada para su actividad normal (transcripción de sus genes diana, como IFNβ ), pero cuando los residuos de aminoácidos de serina se mutaron a ácido aspártico, la actividad aumentó 90 veces. [5] Los fosfomiméticos se utilizan comúnmente en un experimento de ganancia de función con respecto a la fosforilación. Por ejemplo, los mutantes de aspartato se utilizaron con éxito para investigar la función biológica de la fosforilación de un residuo de treonina de una proteína ribosomal tanto in vivo [6] como in vitro [7] para investigar una mutación de ganancia de función en una quinasa relacionada con la enfermedad de Parkinson . Los fosfomiméticos también se utilizaron para investigar el potencial terapéutico de las proteínas o péptidos. Por ejemplo, los mutantes fosfomiméticos (que utilizan glutamato para imitar la fosforilación de serina) se han utilizado para demostrar que la glicoproteína fosforilada puede tener efectos antimelanoma más fuertes que la proteína de tipo salvaje. [8] Este enfoque es particularmente útil ya que se pueden fosfoilar hasta tres residuos de serina en dicha proteína, [8] y, por lo tanto, los mutantes fosfomiméticos son útiles para investigar la función de la fosforilación individual.