Phlebovirus es uno de los veinte géneros de la familia Phenuiviridae en el orden Bunyavirales . El género contiene 66 especies. [1] Su nombre deriva de Phlebotominae , los vectores de la especie miembro Naples phlebovirus , que se dice que proviene en última instancia del griego phlebos , que significa "vena". [2] Sin embargo, la palabra correcta para "vena" en griego antiguo es phleps (φλέψ). [3]
Los flebovirus son virus con un genoma de ARN de sentido negativo que consta de tres segmentos. El segmento pequeño (S) codifica la proteína N viral y una proteína no estructural, NSs, mediante una estrategia de codificación ambisentido. El segmento de tamaño mediano (M) codifica un precursor de las glucoproteínas virales y componentes no estructurales. El producto del segmento más grande (L) es la ARN polimerasa dependiente de ARN viral. [4]
El flebovirus se replica en un proceso de 7 pasos. En primer lugar, la unión celular se lleva a cabo a través de las interacciones de la glicoproteína con las células huésped. Ejemplos de esto son la molécula de adhesión intercelular específica de células dendríticas 3 que no se adhiere a la integrina (DC-SIGN), el sulfato de heparán (HS) o la cadena pesada de miosina no muscular (NMMHC-IIA). En segundo lugar, en el endosoma tardío, el pH bajo provoca una actividad de fusión en la membrana de la proteína Gc. La penetración del virus Uukuniemi (UUKV) se promueve mediante la expresión de la proteína de membrana asociada a vesículas 3 (VAMP3). Además, la fusión del virus de la fiebre del Valle del Rift (RVFV) en los endosomas tardíos se inhibe por las proteínas transmembrana inducidas por interferón 2 y 3 (IFITIM2 e IFITIM3). En tercer lugar, las membranas virales y endosómicas se fusionan para permitir la liberación de los complejos de ribonucleoproteína viral en el citoplasma (también el sitio de transcripción y replicación viral). En cuarto lugar, la proteína precursora, Gn/Gc, se traduce en el retículo endoplasmático rugoso (RE). Esta proteína precursora es escindida por la peptidasa señal. La síntesis de la nucleoproteína viral y la polimerasa viral en el citoplasma se combina con los complejos de proteína ribonucleica (RNP) de ARN genómico (gRNA) recién formados. En quinto lugar, se requieren dos chaperonas del RE, la proteína de unión a inmunoglobulina (BiP) y la calnexina, para asegurar el plegamiento adecuado de GN/Gc. Las Gn/Gc son catalizadas de manera similar por la proteína-disulfuro-isomerasa a través de la formación de enlaces disulfuro. Al mismo tiempo, la calreticulina evita que cualquier Gn/Gc mal plegada sea exportada al Golgi. Sexto, los heterodímeros Gn/Gc correctamente plegados son transportados al aparato de Golgi. Las colas citoplasmáticas de Gn en el proceso de gemación se asocian con las RNP durante este tiempo. Séptimo, una vez que se completa la gemación de las nuevas partículas virales, las vesículas que contienen el virus son transportadas a la membrana plasmática para ser liberadas por exocitosis. [5]
Un estudio de la familia Bunyaviridae mostró que las partículas de bunyavirus son pleomórficas. Este hecho conocido causó cierta sorpresa cuando los estudios mostraron que las partículas UUKKV y RVFV tienen forma esférica y están altamente ordenadas. La configuración de las proteínas Gn y Gc en la envoltura viral impone el orden de la partícula. La envoltura viral forma una red icosaédrica con un número de triangulación de 12. También se incluyen en la composición de la red 110 capsómeros hexamétricos y 12 pentaméricos. Para RVFV en particular, se incluyen 720 heterodímeros Gn/Gc en los capsómeros. En estos casos, Gn forma las espigas del capsómero mientras que Gc está más cerca de la membrana lipídica, colocándola así debajo. El pH que rodea al capsómero determina en última instancia su forma. Esto se debe en gran medida a que la protonación desencadena cambios conformacionales en Gc, comúnmente incluidos con la fusión de membranas. Se ha propuesto un modelo de ensamblaje para la envoltura del RVFV que consiste en dímeros de Gc ubicados horizontalmente con respecto a la membrana viral. Esto se conoce porque el ectodominio Gc del RVFV está cristalizado como un dímero. Esto se opone al interior del virión de los bunyavirus que no tiene proteína matriz y, por lo tanto, no tiene una organización definitoria. Esto significa que en la superficie del virión, las proteínas Gc y Gn deben estar presentes en una disposición altamente ordenada.
Para iniciar la entrada, las partículas de flebovirus se unen a varios componentes de la membrana plasmática. Estos componentes interactúan con las glucoproteínas virales del flebovirus y regulan la eficiencia de la entrada. Si bien estos componentes no son cruciales para la entrada real del virus, los receptores son componentes de la membrana plasmática que se unen a las glucoproteínas y son fundamentales para la entrada. En los flebovirus, se determinó que las interacciones entre glicanos y proteínas desempeñan un papel crucial en la entrada del flebovirus.
El heparán sulfato (HS) es otro componente crucial en la unión de los flebovirus. Es un glicosaminoglicano (GAG), que es un polisacárido no ramificado hecho de repeticiones de disacáridos, que da como resultado la creación de un proteoglicano. Se analizaron líneas celulares con defectos de glicosilación definidos y se demostró que el HS es necesario para la entrada del RVFV. Esto se confirmó mediante la eliminación del HS utilizando una enzima. El HS depende de la carga en sus interacciones con las partículas del virus, y los estudios mostraron que hay grupos de aminoácidos básicos en la proteína P78 que interactúan con grupos de sulfato negativos en el HS. En comparación, no se identificaron sitios de unión del HS en Gn y Gc. La proteína P78 es abundante en las células infectadas por el RVFV en los insectos, mientras que las células infectadas en los mamíferos producen significativamente menos proteínas P78. La proteína P78 se produce de manera mucho más eficiente en el RVFV en las células de mosquitos, ya que es necesaria para la propagación viral en los mosquitos. En general, la línea celular depende en gran medida del HS en la entrada del RVFV.
Un estudio computacional proporcionó evidencia de que las proteínas Gc de phlebovirus podrían ser proteínas de fusión de membrana de clase II. La prueba final de esta teoría fue dada por la elucidación de la estructura del ectodominio de RVFV Gc en su estado de prefusión. Gc tiene tres dominios con características que se asemejan a otras proteínas de clase II. Se descubrió un bucle de fusión interno, que es un aspecto crítico de todas las proteínas de clase II. La ubicación de una histidina en Gc se asemejaba a una característica de detección de pH, que coincide con las características de clase II. Aunque hubo muchas similitudes dentro de la estructura de RVFV Gc y las proteínas de clase II, la interfaz entre los dominios I y II en RVFV Gc es más rígida y más grande que otras proteínas de clase II. Además, RVFV Gc tiene más puentes disulfuro centralizados en diferentes ubicaciones que las otras proteínas comparadas. Sin embargo, su estructura y funcionalidad generales se asemejan más a una proteína de fusión de membrana de clase II en comparación con cualquier otra clase.
La capacidad de detección del pH de la proteína Gc es de destacar. La actividad de fusión de membranas de las proteínas Gc del flebovirus depende en gran medida del pH, ya que un pH bajo desencadena el transporte de viriones hacia los endolisosomas. El aumento del pH intravesicular inhibe la entrada del flebovirus. Sin embargo, todavía no está claro si las proteínas Gc deben unirse a un receptor antes de ser activadas por el pH o no.
Después de que las membranas virales y endosómicas se han fusionado, los segmentos genómicos L, M y S (asociados con la polimerasa viral) se liberan en el citoplasma. Esto inicia la transcripción del ARN genómico en ARNm. Las proteínas virales comienzan a experimentar traducción antes de que la transcripción del ARNm haya terminado. Las proteínas Gn y Gc del flebovirus están codificadas en el segmento M y experimentan síntesis. La proteína precursora Gn/Gc no se puede detectar en una célula ya infectada con flebovirus. Solo es visible después de la expresión del segmento M. Si hay membranas microsomales presentes, el precursor se escinde, lo que indica la escisión por un factor del huésped durante la síntesis de la proteína viral. El complejo de peptidasa señal en la membrana del RE es responsable de la escisión del precursor. Este precursor luego se transloca al lumen del RE, en el que se insertan dos dominios hidrofóbicos con un tercer dominio hidrofóbico escindido en el medio. [6]
Los flebovirus son arbovirus que taxonómicamente se dividen en virus transmitidos por garrapatas y virus transmitidos por dípteros. Los flebótomos son las principales fuentes de flebovirus transmitidos por dípteros, con la excepción del virus de la fiebre del Valle del Rift (el RVFV está asociado con los mosquitos y tiene una mayor variedad en su rango de vector). La conservación de los virus se completa principalmente a través de la especie vectora por medio de transmisión vertical (transovárica). La preocupación por la posible introducción del RVFV en áreas susceptibles ha aumentado debido a la creciente propagación de especies vectoras. Las posibles ramificaciones de esta propagación podrían causar pérdidas económicas masivas al dañar al ganado.
Se han identificado dos nuevos miembros de flebovirus como agentes causales de enfermedades humanas traumáticas. En la China rural, el SFTSV, que se transmite por garrapatas, se identificó como el resultado del aumento de casos de una enfermedad febril combinada con trombocitopenia, leucenocitopenia, disfunción orgánica múltiple y una alta tasa de letalidad. Después de este descubrimiento, el SFTSV también se informó en Japón y Corea. América del Norte tuvo un caso similar, que se descubrió que era resultado del virus Heartland, que se transmite por garrapatas. Estos dos descubrimientos cambiaron la percepción del efecto de los flebovirus transmitidos por garrapatas con respecto a la salud pública. Estos descubrimientos causaron la reclasificación del virus Bhanja (BHAV) en el grupo de flebovirus transmitidos por garrapatas. Se han informado nuevas asociaciones de enfermedades por flebovirus en el área mediterránea. Los ejemplos incluyen el virus de la fiebre de los flebótomos de arena del pavo, el virus Adria, el virus Granada, el virus Adana y el virus Medjerda, entre otros.
El virus Toscana tiene una alta tasa de transmisión vertical, como se demostró en flebótomos a través de una infección experimental. Esto sugiere que existe un papel amplificado para los huéspedes vertebrados a pesar de que el mantenimiento en la naturaleza proviene principalmente de flebótomos. Un flebótomo es un nombre para los miembros de cualquier especie o género de dípteros voladores y hematófagos en áreas arenosas. Por ejemplo, "flebótomo" en los Estados Unidos se refiere a los tábanos o miembros de la familia Ceratopogonidae. En otras partes del mundo, "flebótomo" se refiere a los miembros de la subfamilia Phlebotominae dentro de Psychodidae. Dos de los tres géneros principales se encontraron en el Viejo Mundo, Phlebotomus y Sergentomyia, y contienen las especies prominentes que transmiten los patógenos virales. El tercer género se encontró en el Nuevo Mundo y se llama Lutzomyia. Otros ejemplos son los mosquitos picadores, o Austrosimulium, una mosca negra que se encuentra en Nueva Zelanda.
El resultado de muchos de estos virus es algún tipo de fiebre. Las fiebres Pappataci, o fiebres Phlebotomus, son fiebres leves de tres días de duración, similares a la gripe y de aparición rápida. Son más comunes en las zonas endémicas durante los meses de verano, en particular en agosto, que es cuando los flebótomos están activos. Algunos casos más extremos son el virus Toscana, que se asocia con la meningitis en los seres humanos, y el virus de la fiebre del Valle del Rift, que ha causado epidemias generalizadas en el ganado en África. [7]
Los siguientes doce virus se han relacionado con enfermedades en humanos: flebovirus Alenquer , [8] virus Bhanja , [9] flebovirus Candiru , [10] virus Chagres, flebovirus de la fiebre de los flebótomos de Nápoles , flebovirus de Punta Toro , virus de la fiebre del Valle del Rift , flebovirus siciliano , flebovirus de Toscana , virus Uukuniemi, bandavirus Heartland [11] (el primer flebovirus transmitido por garrapatas conocido por causar enfermedades en el hemisferio occidental, descubierto en 2009), y el virus del flebótomo del pavo (descubierto en China en 2011). [12] Causan síntomas que van desde fiebres breves y autolimitantes, como la fiebre pappataci , hasta encefalitis y fiebre hemorrágica viral mortal . [ cita requerida ]
El phlebovirus se deriva de Phlebotominae, que es el taxón de vectores de la especie miembro phlebovirus de Nápoles de la fiebre de los flebótomos. El nombre proviene de la raíz griega phlebos, que significa "vena". La reactividad cruzada serológica definía previamente las especies en el género. Se produjo un cambio en las reglas de clasificación debido a la dificultad para detectar nuevos phlebovirus en ensayos serológicos. Como resultado, las especies virales ahora se definen por una identidad del 95% o más en las secuencias de aminoácidos de su respectiva ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp). Actualmente, el género consta de 67 especies. Algunos de los virus tienen otros artrópodos hematófagos como sus principales vectores. Ejemplos de esto incluyen mosquitos para el virus de la fiebre del Valle del Rift y el virus Mukawa, que se ha aislado de garrapatas, pero permanece en Phlebovirus a pesar del cambio común de los virus transmitidos por garrapatas de Phlebovirus a Uukuvirus. Además de las garrapatas y los mosquitos, algunos flebovirus se han aislado de vertebrados como roedores en América y zarigüeyas o perezosos en África. Esta amplia variedad de fuentes muestra la posible presencia de ciclos epidemiológicos diversificados. [13]
Se reconocen las siguientes especies: [1]
A partir de 2015, dentro de los flebovirus hay cuatro grupos genéticos de flebovirus transmitidos por garrapatas: el grupo SFTS, el grupo Bhanja, el grupo Uukuniemi, [14] y el grupo Kaisodi. [15]
Phlebo: se refiere a los vectores flebótomos de los virus del grupo de la fiebre de los flebótomos; del griego phlebos, "vena".