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Receptor del factor de crecimiento de fibroblastos

Los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos ( FGFR ) son, como su nombre lo indica, receptores que se unen a miembros de la familia de proteínas del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF). Algunos de estos receptores están involucrados en condiciones patológicas. Por ejemplo, una mutación puntual en FGFR3 puede provocar acondroplasia .

Estructura

Los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos constan de un dominio de ligando extracelular compuesto por tres dominios similares a inmunoglobulinas , un dominio de hélice transmembrana única y un dominio intracelular con actividad tirosina quinasa . Estos receptores se unen a factores de crecimiento de fibroblastos , miembros de la familia más grande de ligandos de factores de crecimiento, que comprende 22 miembros. [1] [2]

El empalme alternativo natural de cuatro genes del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) da como resultado la producción de más de 48 isoformas diferentes de FGFR. [3] Estas isoformas varían en sus propiedades de unión a ligandos y dominios de quinasa; sin embargo, todas comparten la región extracelular común compuesta por tres dominios similares a inmunoglobulinas (Ig) (D1-D3) y, por lo tanto, pertenecen a la superfamilia de inmunoglobulinas . [4]

Los tres dominios similares a la inmunoglobina (Ig), D1, D2 y D3, presentan un tramo de aminoácidos ácidos ("la caja ácida") entre D1 y D2. [5] Esta "caja de ácido" puede participar en la regulación de la unión del FGF al FGFR. Los dominios D2 y D3 similares a inmunoglobulinas son suficientes para la unión de FGF. Cada receptor puede ser activado por varios FGF. En muchos casos, los propios FGF también pueden activar más de un receptor (es decir, FGF1 , que se une a los siete FGFR principales [6] ). Sin embargo, FGF7 solo puede activar FGFR2b, [3] y recientemente se demostró que FGF18 activa FGFR3. [7]

También se ha identificado un gen para una quinta proteína FGFR, FGFR5 . A diferencia de los FGFR 1-4, carece de un dominio de tirosina quinasa citoplasmática y de una isoforma, FGFR5γ, y solo contiene los dominios extracelulares D1 y D2. [8] Se sabe que los FGFR se dimerizan como heterodímeros y homodímeros.

genes

Hasta ahora, se han identificado cinco FGFR de membrana distintos en vertebrados y todos ellos pertenecen a la superfamilia de tirosina quinasa (FGFR1 a FGFR4).

Como objetivo de drogas

La vía de señalización FGF/FGFR está implicada en una variedad de cánceres. [9]

Existen inhibidores de FGFR no selectivos que actúan sobre todos los FGFR1-4 y otras proteínas, y algunos inhibidores selectivos de FGFR para algunos o todos los FGFR1-4. [10] Los inhibidores selectivos de FGFR incluyen AZD4547, BGJ398, JNJ42756493 y PD173074. [10]

Referencias

  1. ^ Ornitz DM, Itoh N (2001). "Factores de crecimiento de fibroblastos". Biología del genoma . 2 (3): RESEÑAS3005. doi : 10.1186/gb-2001-2-3-reviews3005 . PMC  138918 . PMID  11276432.
  2. ^ Belov AA, Mohammadi M (junio de 2013). "Mecanismos moleculares de la señalización del factor de crecimiento de fibroblastos en fisiología y patología". Perspectivas de Cold Spring Harbor en biología . 5 (6): a015958. doi : 10.1101/cshperspect.a015958. PMC 3660835 . PMID  23732477. 
  3. ^ ab Duchesne L, Tissot B, Rudd TR, Dell A, Fernig DG (septiembre de 2006). "La N-glicosilación del receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos regula la unión del ligando y del correceptor de heparán sulfato". La Revista de Química Biológica . 281 (37): 27178–89. doi : 10.1074/jbc.M601248200 . PMID  16829530.
  4. ^ Coutts JC, Gallagher JT (diciembre de 1995). "Receptores de factores de crecimiento de fibroblastos". Inmunología y Biología Celular . 73 (6): 584–9. doi :10.1038/icb.1995.92. PMID  8713482.
  5. ^ Kalinina J, Dutta K, Ilghari D, Beenken A, Goetz R, Eliseenkova AV y col. (Enero de 2012). "La región de la caja ácida empalmada alternativamente juega un papel clave en la autoinhibición del receptor de FGF". Estructura . 20 (1): 77–88. doi :10.1016/j.str.2011.10.022. PMC 3378326 . PMID  22244757. 
  6. ^ Ornitz DM, Xu J, Colvin JS, McEwen DG, MacArthur CA, Coulier F, et al. (junio de 1996). "Especificidad del receptor de la familia de factores de crecimiento de fibroblastos". La Revista de Química Biológica . 271 (25): 15292–7. doi : 10.1074/jbc.271.25.15292 . PMID  8663044.
  7. ^ Davidson D, Blanc A, Filion D, Wang H, Plut P, ​​Pfeffer G, et al. (mayo de 2005). "El factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) 18 envía señales a través del receptor 3 de FGF para promover la condrogénesis". La Revista de Química Biológica . 280 (21): 20509–15. doi : 10.1074/jbc.M410148200 . PMID  15781473.
  8. ^ Sleeman M, Fraser J, McDonald M, Yuan S, White D, Grandison P, et al. (junio de 2001). "Identificación de un nuevo receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, FGFR5". Gen.​ 271 (2): 171–82. doi :10.1016/S0378-1119(01)00518-2. PMID  11418238.
  9. ^ Porta R, Borea R, Coelho A, Khan S, Araújo A, Reclusa P, et al. (mayo de 2017). "FGFR, un objetivo farmacológico prometedor en el cáncer: biología molecular y nuevos fármacos" (PDF) . Revisiones críticas en oncología/hematología . 113 : 256–267. doi :10.1016/j.critrevonc.2017.02.018. hdl : 10447/238074 . PMID  28427515.
  10. ^ ab Chae YK, Ranganath K, Hammerman PS, Vaklavas C, Mohindra N, Kalyan A, et al. (febrero de 2017). "Inhibición de la vía del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR): el panorama actual y las barreras para la aplicación clínica". Oncoobjetivo . 8 (9): 16052–16074. doi :10.18632/oncotarget.14109. PMC 5362545 . PMID  28030802. 

enlaces externos