La fantasmidina es una sustancia tóxica derivada de la rana venenosa ecuatoriana rana flecha venenosa de Anthony ( Epipedobates anthonyi ), más comúnmente conocida como la “rana venenosa fantasmal”. [2] Es un agonista nicotínico , lo que significa que se une a los receptores nicotínicos en el cuerpo e imita los efectos del neurotransmisor acetilcolina . Esto provoca la estimulación del sistema nervioso parasimpático del cuerpo , lo que induce muchos comportamientos inhibitorios en el cuerpo como la disminución de la frecuencia cardíaca.
La fantasmidina se caracteriza por pertenecer a la misma clase que la epibatidina , que es un agonista nicotínico de la acetilcolina similar derivado de una especie de rana venenosa. Algunos procesos sintéticos pueden incluso generar fantasmidina utilizando epibatidina como reactivo de partida. La epibatidina y los compuestos relacionados con la epibatidina tienen una DL50 de alrededor de 4 μg en ratones; [3] sin embargo, no se conoce la DL50 exacta de la fantasmidina.
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La fantasmidina puede utilizarse como analgésico o relajante muscular.
Se han propuesto múltiples síntesis de fantasmidina, algunas de las cuales se incluyen a continuación. El mecanismo general de síntesis de fantasmidina se muestra a continuación. [4]
En el mecanismo general de reacción, el 1,2-bis(trimetilsililoxi)ciclobuteno reacciona con el intermedio para formar el segundo producto con un rendimiento del 85 %. Luego, se lleva a cabo en condiciones básicas para producir una reacción aldólica intramolecular seguida de una sustitución aromática nucleofílica intramolecular, lo que conduce al producto lactámico con un rendimiento del 46 %. El paso final implica hacer reaccionar este producto con BH3 en THF y luego hacer reaccionar el producto con piperazina en MeOH a reflujo.
La 6-cloro-2-fluoro-3-piridinacetamida se utiliza como intermediario en la mayoría de las síntesis y luego se hace reaccionar mediante estos tres pasos generales para producir fantasmidina. La estructura de este intermediario se muestra como reactivo de partida en el mecanismo de reacción general anterior.
Sin embargo, los procedimientos sintéticos modernos generalmente comienzan con 2-cloro-6-fluoropiridina como reactivo de partida, debido a su disponibilidad comercial. Luego, este se convierte en varios pasos en el intermedio 6-cloro-2-fluoro-3-piridinacetamida. El rendimiento total de (±) fantasmidina para la síntesis moderna que se muestra a continuación es del 8 % (Zhou, Q. y BB Snider 528).
La (±) fantasmidina es un sólido cristalino. Las síntesis de fantasmidina dan como resultado mezclas racémicas, lo que dificulta la síntesis de un enantiómero individual de fantasmidina. Sin embargo, mediante la utilización de HPLC , se pueden separar los enantiómeros individuales. [5] La HPLC permite así la clasificación y caracterización de (-) y (+) fantasmidina individualmente.
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La asignación de los valores de desplazamiento de RMN de 1 H de (-) fantasmidina se enumeran a continuación [6] (Fitch et al.).
Los datos caracterizados recopilados del espectro IR para (-) fantasmidina se muestran en la siguiente tabla (Fitch et al. 17) (Fitch et al. 336-337).
La fantasmidina es un agonista nicotínico que actúa sobre los receptores de acetilcolina. Imita los efectos de la acetilcolina en los sistemas nerviosos neuronales del cuerpo (tanto el sistema nervioso central [SNC] como el sistema nervioso periférico [SNP]) y el sistema nervioso muscular (el sistema nervioso somático ).
Los receptores nicotínicos de acetilcolina en general comprenden una subsección de la familia de canales iónicos regulados por ligando, de los cuales iones como Ca +2 , Na + y K + son permeables a la barrera. [7] La fantasmidina es selectiva para los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) que contienen subunidades β4; sin embargo, también se provocan respuestas en los nAChR neuromusculares (como los receptores que contienen β1) y en los receptores neuronales que contienen β2 (como las células K-177), aunque en menor grado (Fitch et al. 331-337).
Los estudios realizados en ratones han demostrado ser útiles para demostrar la interacción y la relación de las subunidades α y β del nAChR con los procesos del cuerpo y la interacción con esta toxina. En particular, se ha demostrado que las subunidades α3 y β4 del nAChR desempeñan un papel en la transmisión ganglionar, lo que indica que desempeñan un papel en la estimulación del sistema nervioso parasimpático (como agonista) o del sistema nervioso simpático .
La tabla que aparece a continuación [8] [9] resume los tipos de células a las que afecta la fantasmidina, así como el comportamiento resultante que se muestra en las especies enumeradas. La despolarización de una célula resulta de la activación de una membrana permeable a los cationes, que provoca una afluencia de Ca +2 en la célula. Esta afluencia de carga positiva induce la liberación de acetilcolina en el cuerpo para interactuar con el sistema nervioso parasimpático. Esto, a su vez, provoca las respuestas inhibidoras que se muestran.
No se sabe mucho sobre la toxicidad exacta de la fantasmidina; sin embargo, las epibatidinas en general son 200 veces más potentes que la morfina (Riley 21). La fantasmidina interactúa con la estimulación del sistema nervioso parasimpático del cuerpo, lo que la convierte en un veneno inhibidor peligroso. Los síntomas de intoxicación por fantasmidina pueden incluir disminución de la frecuencia cardíaca, sensaciones continuas de dolor, coma y (en dosis más altas) muerte.
Un antídoto plausible para la intoxicación por fantasmidina sería la mecamilamina , un antagonista del nAChR (Zhou 120 – 123). Otros antagonistas del nAChR pueden servir como antídotos eficaces para este tipo particular de intoxicación, ya que bloquearían el nAChR para evitar que el agonista de la acetilcolina se una a los receptores de acetilcolina.
En general, los agonistas nicotínicos han demostrado ser analgésicos útiles para tratar trastornos que responden al nAChR (Fitch et al. 1-17) (Zhou 120-123). Por ejemplo, se están probando la fantasmidina o los derivados de la fantasmidina para determinar su posible uso como relajantes musculares de acción corta. También se están investigando actualmente como posibles analgésicos para el tratamiento de:
Estos tratamientos pueden administrarse por vía parenteral (intravenosa, intradérmica, intramuscular) o mediante la inhalación de un aerosol de composición farmacéutica.