La fagoptosis (muerte celular por fagocitosis) es un tipo de muerte celular causada por la fagocitación (es decir, la ingestión) de la célula por otra célula, y por lo tanto, esta forma de muerte celular se previene bloqueando la fagocitosis . [1] [2]
La fagocitosis de una célula viable puede ocurrir porque la célula es reconocida como estresada, activada, senescente, dañada, patógena o ajena, o es erróneamente reconocida. Las células son fagocitadas como resultado de: i) expresar señales de "cómeme" en su superficie, ii) perder señales de "no me comas", y/o iii) unirse a opsoninas . Está claro que las células viables pueden exponer/unir dichas señales promotoras de fagocitosis como resultado del estrés celular, la activación o la senescencia. La fagoptosis es probablemente la forma más común de muerte celular en el cuerpo, ya que es responsable del recambio de eritrocitos . Y hay cada vez más evidencia de que media la muerte fisiológica de neutrófilos, células T , plaquetas y células madre , y por lo tanto regula la inflamación, la inmunidad, la coagulación y la neurogénesis. La fagoptosis es una forma importante de defensa del huésped contra patógenos y células cancerosas. Sin embargo, evidencia reciente indica que la fagoptosis excesiva puede matar células huésped en condiciones inflamatorias, contribuyendo a condiciones hemofágicas y pérdida neuronal en el cerebro inflamado. [1]
La fagoptosis normalmente es causada por: la célula que expone en su superficie las llamadas señales de "cómeme", y/o la célula ya no expone señales de "no me comas" y/o la célula se opsoniza, es decir, se une a proteínas solubles que marcan a la célula para la fagocitosis. Por ejemplo, la fosfatidilserina es una señal de "cómeme" que, cuando se expone en la superficie de una célula, desencadena que los fagocitos (es decir, las células que se comen a otras células) se coman esa célula. La fosfatidilserina se encuentra normalmente en el interior de las células sanas, pero puede quedar expuesta en la superficie de células moribundas, activadas o estresadas. La fagocitosis de dichas células requiere receptores específicos en el fagocito que reconozcan la fosfatidilserina directamente o las opsoninas unidas a la fosfatidilserina u otras señales de "cómeme", como la calreticulina . Las señales de "no me comas" incluyen CD47 , que cuando se expresa en la superficie de una célula, inhibe la fagocitosis de esa célula, activando los receptores SIRP-alfa en el fagocito. Las opsoninas son proteínas normalmente solubles, que cuando se unen a la superficie de una célula inducen a los fagocitos a fagocitar esa célula. Las opsoninas incluyen Mfge8 , Gas6, proteína S , anticuerpos y factores de complemento C1q y C3b . [2]
La fagoptosis tiene múltiples funciones, entre ellas la eliminación y la eliminación de células patógenas, células envejecidas, células dañadas, células estresadas y células activadas. Las células patógenas, como las bacterias, pueden ser opsonizadas por anticuerpos o factores del complemento, lo que permite su fagocitosis y fagoptosis por parte de los macrófagos y los neutrófilos. Se cree que los macrófagos fagocitan vivos a los eritrocitos y neutrófilos "envejecidos", así como a las plaquetas, los neutrófilos y los linfocitos T "activados".
Desarrollo. La fagoptosis elimina el exceso de células durante el desarrollo en el gusano, C. elegans . [3] [4] Durante el desarrollo de los mamíferos, múltiples células experimentan senescencia celular programada y luego son fagocitadas por los macrófagos. [5] Los macrófagos cerebrales (microglia) pueden regular la cantidad de células precursoras neuronales en el cerebro en desarrollo fagocitando estos precursores que de otro modo serían viables y limitando así la neurogénesis. [6]
Recambio de células sanguíneas. Los glóbulos rojos (eritrocitos) viven aproximadamente 4 meses en la sangre antes de ser fagocitados por los macrófagos. Los eritrocitos viejos no mueren, sino que muestran cambios en la superficie celular que permiten a los macrófagos reconocerlos como viejos o dañados, incluida la exposición de fosfatidilserina, desialilación de glucoproteínas, pérdida o cambio de conformación de la señal "no me comas" CD47 y exposición de nuevos antígenos que se unen a anticuerpos endógenos. [7] Los neutrófilos tienen un ritmo diario de entrada y salida de la sangre, impulsado por el "envejecimiento" de los neutrófilos en la circulación, lo que causa una disminución de la expresión de CD62L y un aumento de la expresión de CXCR4, que dirige a los neutrófilos "envejecidos" a la médula ósea, donde son fagocitados por los macrófagos. [8] Sin embargo, todavía no está claro cómo o por qué los neutrófilos se renuevan a un ritmo tan enorme. El reconocimiento del antígeno provoca la exposición a la fosfatidilserina en las células T activadas, que es reconocida por Tim-4 en los macrófagos, lo que induce la fagoptosis de las células T activadas y, por lo tanto, la fase de contracción de la respuesta adaptativa. [9]
Defensa del huésped contra patógenos. La fagocitosis de patógenos viables, como las bacterias, puede ser mediada por neutrófilos, monocitos, macrófagos, microglia y células dendríticas, y es fundamental para la defensa del huésped contra patógenos. [10] Las células dendríticas pueden fagocitar neutrófilos viables y presentar antígenos derivados de bacterias o restos de células cancerosas previamente fagocitados por los neutrófilos. [11] Por lo tanto, la fagocitosis puede contribuir a la defensa del huésped de diversas maneras.
Defensa del huésped contra el cáncer. Se sabe desde hace tiempo que los animales se defienden contra el cáncer mediante la fagocitosis de células tumorales viables por parte de los macrófagos, mediada por anticuerpos o independiente de ellos. El reconocimiento de células cancerosas viables para la fagocitosis puede basarse en la expresión de nuevos antígenos, marcadores de senescencia, fosfatidilserina o calreticulina. Más recientemente, se ha puesto de manifiesto que la mayoría de las células cancerosas humanas sobreexpresan CD47 en su superficie para evitar ser fagocitadas, y que si se bloquea esta señalización de "no me comas", se pueden eliminar del cuerpo diversos tipos de cáncer. [12] Por tanto, parece que la fagocitosis es una defensa importante contra el cáncer, pero que las células tumorales pueden suprimirla, y bloquear esta supresión es una opción terapéutica atractiva.
Fagoptosis patológica de células sanguíneas. La hemofagocitosis es una afección clínica que se presenta en muchos trastornos infecciosos e inflamatorios, en la que los macrófagos activados han engullido células sanguíneas aparentemente viables, lo que da como resultado una reducción del recuento de glóbulos blancos o rojos (citopenia). El IFN-γ (y posiblemente otras citocinas) parece impulsar la hemofagocitosis durante la infección al estimular directamente la fagoptosis de las células sanguíneas por parte de los macrófagos. [13] La linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) se caracteriza por la engullido excesiva de células madre hematopoyéticas (HSC) por parte de los macrófagos de la médula ósea, y se ha descubierto que esto es resultado de la regulación negativa de la expresión de CD47 en las HSC, lo que permite a los macrófagos devorarlas vivas. [14]
Fagoptosis patológica en el cerebro. La fagocitosis microglial de neuronas estresadas pero viables ocurre en condiciones inflamatorias y puede contribuir a la pérdida neuronal en patologías cerebrales [2].
