El factor inductor de apoptosis está involucrado en la iniciación de una vía de apoptosis independiente de la caspasa (regulador intrínseco positivo de la apoptosis) al provocar la fragmentación del ADN y la condensación de la cromatina. El factor inductor de apoptosis es una flavoproteína . [2] También actúa como una NADH oxidasa. Otra función del AIF es regular la permeabilidad de la membrana mitocondrial tras la apoptosis. Normalmente se encuentra detrás de la membrana externa de la mitocondria y, por lo tanto, está aislado del núcleo. Sin embargo, cuando la mitocondria está dañada, se mueve al citosol y al núcleo. La inactivación del AIF conduce a la resistencia de las células madre embrionarias a la muerte tras la retirada de los factores de crecimiento, lo que indica que está involucrado en la apoptosis. [2] [3]
El factor inductor de apoptosis (AIF) es una proteína que desencadena la condensación de la cromatina y la fragmentación del ADN en una célula para inducir la muerte celular programada. Se descubrió que la proteína AIF mitocondrial es un efector de muerte independiente de la caspasa que puede permitir que los núcleos independientes experimenten cambios apoptóticos. El proceso que desencadena la apoptosis comienza cuando la mitocondria libera AIF, que sale a través de la membrana mitocondrial, ingresa al citosol y se mueve al núcleo de la célula, donde le indica a la célula que condense sus cromosomas y fragmente sus moléculas de ADN para prepararse para la muerte celular. Recientemente, los investigadores han descubierto que la actividad del AIF depende del tipo de célula, la agresión apoptótica y su capacidad de unión al ADN. El AIF también desempeña un papel importante en la cadena respiratoria mitocondrial y las reacciones redox metabólicas . [4]
La proteína AIF se encuentra distribuida en 16 exones del cromosoma X en los seres humanos. La AIF1 (el tipo más abundante de AIF) se traduce en el citosol y se recluta en la membrana mitocondrial y el espacio intermembrana mediante su señal de localización mitocondrial (MLS) N-terminal. Dentro de la mitocondria, la AIF se pliega en su configuración funcional con la ayuda del cofactor flavina adenina dinucleótido (FAD).
Una proteína llamada Scythe (BAT3), que se utiliza para regular la organogénesis, puede aumentar la vida útil del AIF en la célula. Como resultado, la disminución de las cantidades de Scythe conduce a una fragmentación más rápida del AIF. El inhibidor de la apoptosis ligado al cromosoma X ( XIAP ) tiene el poder de influir en la vida media del AIF junto con Scythe. Juntos, los dos no afectan al AIF unido a la membrana mitocondrial interna, sin embargo, influyen en la estabilidad del AIF una vez que sale de la mitocondria. [4]
Se pensaba que si una versión recombinante del AIF carecía de los primeros 120 aminoácidos del extremo N de la proteína, el AIF funcionaría como una NADH y NADPH oxidasa. Sin embargo, se descubrió que el AIF recombinante que no tiene los últimos 100 aminoácidos del extremo N tienen una actividad limitada de la NADP y la NADPH oxidasa. Por lo tanto, los investigadores concluyeron que el extremo N del AIF puede funcionar en interacciones con otras proteínas o controlar las reacciones redox del AIF y la especificidad del sustrato.
Las mutaciones del AIF debidas a deleciones han estimulado la creación del modelo murino de deficiencia del complejo I. La deficiencia del complejo I es la causa de más del treinta por ciento de las enfermedades mitocondriales humanas. Por ejemplo, las mitocondriopatías del complejo I afectan principalmente a los bebés y provocan síntomas como convulsiones, ceguera, sordera, etc. Estos modelos murinos deficientes en AIF son importantes para corregir las deficiencias del complejo I. La identificación de las proteínas que interactúan con el AIF en la membrana mitocondrial interna y el espacio intermembrana ayudará a los investigadores a identificar el mecanismo de la vía de señalización que controla la función del AIF en las mitocondrias. [4]
Los genes humanos que codifican isoenzimas del factor inductor de apoptosis incluyen:
La función apoptótica de los AIF se ha demostrado en organismos pertenecientes a diferentes organismos eucariotas, incluidos los factores humanos mencionados anteriormente: AIM1, AIM2 y AIM3 (Xie et al. , 2005), los factores de levadura NDI1 y AIF1, así como el AIF de Tetrahymena. El análisis filogenético indica que la divergencia de las secuencias AIFM1, AIFM2, AIFM3 y NDI ocurrió antes de la divergencia de los eucariotas. [5]
A pesar de su participación en la muerte celular, el AIF desempeña un papel que contribuye al crecimiento y la agresividad de una variedad de tipos de cáncer, incluidos el cáncer colorrectal , de próstata y de páncreas , a través de su actividad NADH oxidasa. La actividad enzimática del AIF regula el metabolismo, pero también puede aumentar los niveles de ROS promoviendo moléculas de señalización activadas por estrés oxidativo, incluidas las MAPK . La señalización redox mediada por el AIF promueve la activación de JNK1 , que a su vez puede desencadenar el cambio de cadherina . [6] [7] [8] [9]