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FGF4

El factor de crecimiento de fibroblastos 4 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen FGF4 . [5] [6]

La proteína codificada por este gen es un miembro de la familia del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF). Los miembros de la familia FGF poseen amplias actividades mitogénicas y de supervivencia celular y están involucrados en una variedad de procesos biológicos que incluyen el desarrollo embrionario, el crecimiento celular, la morfogénesis , la reparación de tejidos, el crecimiento tumoral y la invasión. Este gen fue identificado por su actividad transformadora oncogénica. Este gen y FGF3 , otro factor de crecimiento oncogénico, están ubicados cerca del cromosoma 11. La coamplificación de ambos genes se encontró en varios tipos de tumores humanos. Los estudios sobre el homólogo de ratón sugirieron una función en la morfogénesis ósea y el desarrollo de las extremidades a través de la vía de señalización Sonic Hedgehog ( SHH ). [6]

Función

Durante el desarrollo embrionario, la proteína FGF4 de 21 kD funciona como una molécula de señalización que está involucrada en muchos procesos importantes. [7] [8] Los estudios que utilizaron ratones knock out del gen Fgf4 mostraron defectos de desarrollo en embriones tanto in vivo como in vitro, revelando que FGF4 facilita la supervivencia y el crecimiento de la masa celular interna durante la fase de desarrollo postimplantación al actuar como un ligando autocrino o paracrino. [7] Los FGF producidos en la cresta ectodérmica apical (AER) son críticos para el crecimiento adecuado de las extremidades anteriores y posteriores. [9] La señalización de FGF en la AER está involucrada en la regulación del número de dígitos de las extremidades y la muerte celular en el mesénquima interdigital . [10] Cuando se alteran la dinámica de señalización de FGF y los procesos reguladores, pueden ocurrir polidactilia postaxial y sindactilia cutánea, dos anomalías fenotípicas conocidas colectivamente como polisindactilia , en las extremidades. La polisindactilia se observa cuando se expresa un exceso de Fgf4 en los brotes de las extremidades de ratones de tipo salvaje. En los brotes de las extremidades mutantes que no expresan Fgf8 , la expresión de Fgf4 todavía da como resultado polisindactilia, pero Fgf4 también puede rescatar todos los defectos esqueléticos que surgen de la falta de Fgf8. Por lo tanto, el gen Fgf4 compensa la pérdida del gen Fgf8, revelando que FGF4 y FGF8 realizan funciones similares en el patrón del esqueleto de las extremidades y el desarrollo de las extremidades. [10] Los estudios de embriones de pez cebra con derribo de Fgf4 demostraron que cuando se inhibe la señalización de Fgf4, se produce un patrón aleatorio de izquierda a derecha del hígado, páncreas y corazón, lo que demuestra que Fgf4 es un gen crucial involucrado en el desarrollo del patrón de izquierda a derecha de los órganos viscerales. Además, a diferencia del papel del FGF4 en el desarrollo de las extremidades, el FGF4 y el FGF8 tienen papeles distintos y funcionan de forma independiente en el proceso de formación de patrones de izquierda a derecha en los órganos viscerales. [11] También se ha demostrado que la vía de señalización del FGF impulsa la identidad del intestino posterior durante el desarrollo gastrointestinal, y la regulación positiva del FGF4 en células madre pluripotentes se ha utilizado para dirigir su diferenciación para la generación de organoides intestinales y tejidos in vitro. [12]

Retrógenes del FGF4

En los caninos, la inserción del retrógen FGF4 en el cromosoma 18 está involucrada en el fenotipo de patas cortas. [13] Este sigue siendo un miembro de la familia de genes FGF4. El factor de crecimiento de fibroblastos 4 es un gen codificador de proteínas, lo que significa que es una molécula de proteína estructural. [14] El papel biológico que desempeña FGF4-18 es importante en el desarrollo embriológico, específicamente en el crecimiento apropiado. En los caninos, la estructura de desarrollo a la que conduce este patrón de mutación del retrógen es el acortamiento de las patas debido a los defectos en la osificación endocondral. Estas mutaciones y anomalías de la señalización de FGF también están relacionadas en los humanos con el enanismo al impedir que los huesos crezcan hasta la longitud normal. [13] [15] Este retrógen FGF4 no solo en el cromosoma 18 sino también en el 12 conduce a extremidades acortadas y vértebras anormales asociadas con la enfermedad del disco intervertebral. La investigación realizada en la Universidad de California-Davis ha descubierto que el retrógen FGF4 en el cromosoma 12 también se atribuye a las patas cortas y al disco intervertebral anormal que se degenera. [13] Este retrogen FGF4-12 particular en los caninos conduce al fenotipo de miembros cortos a partir de huesos largos acortados displásicos, degeneración prematura y calcificación del disco intervertebral; lo que da una susceptibilidad a la IVDD (enfermedad del disco intervertebral). [13] [15]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000075388 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000050917 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Galland F, Stefanova M, Lafage M, Birnbaum D (julio de 1992). "Localización del extremo 5 'del oncogén MCF2 en el cromosoma humano 15q15 ---- q23". Citogenética y genética celular . 60 (2): 114–6. doi :10.1159/000133316. PMID  1611909.
  6. ^ ab "Gen Entrez: factor de crecimiento de fibroblastos FGF4 4 (proteína transformadora secretora de heparina 1, oncogén del sarcoma de Kaposi)".
  7. ^ ab Feldman B, Poueymirou W, Papaioannou VE, DeChiara TM, Goldfarb M (enero de 1995). "Requisitos de FGF-4 para el desarrollo de ratones postimplantación". Science . 267 (5195): 246–9. Bibcode :1995Sci...267..246F. doi :10.1126/science.7809630. PMID  7809630. S2CID  31312392.
  8. ^ Yuan H, Corbi N, Basilico C, Dailey L (noviembre de 1995). "La actividad específica del desarrollo del potenciador de FGF-4 requiere la acción sinérgica de Sox2 y Oct-3". Genes & Development . 9 (21): 2635–45. doi : 10.1101/gad.9.21.2635 . PMID  7590241.
  9. ^ Boulet AM, Moon AM, Arenkiel BR, Capecchi MR (septiembre de 2004). "Los roles de Fgf4 y Fgf8 en la iniciación y el crecimiento de las yemas de las extremidades". Biología del desarrollo . 273 (2): 361–72. doi :10.1016/j.ydbio.2004.06.012. PMID  15328019.
  10. ^ ab Lu P, Minowada G, Martin GR (enero de 2006). "El aumento de la expresión de Fgf4 en el esbozo de las extremidades del ratón provoca polisindactilia y rescata los defectos esqueléticos que resultan de la pérdida de la función de Fgf8". Desarrollo . 133 (1): 33–42. doi : 10.1242/dev.02172 . PMID  16308330.
  11. ^ Yamauchi H, Miyakawa N, Miyake A, Itoh N (agosto de 2009). "Fgf4 es necesario para la formación de patrones de izquierda a derecha en los órganos viscerales del pez cebra". Biología del desarrollo . 332 (1): 177–85. doi :10.1016/j.ydbio.2009.05.568. PMID  19481538.
  12. ^ Lancaster MA, Knoblich JA (2014). "Organogénesis en un plato: modelado del desarrollo y la enfermedad utilizando tecnologías de organoides". Science . 345 (6194): 1247125. doi :10.1126/science.1247125. PMID  25035496. S2CID  16105729.
  13. ^ abcd "Un descubrimiento genético encuentra que el fenotipo de patas cortas de los perros salchicha está vinculado a la IVDD". www.purinaproclub.com . Consultado el 13 de abril de 2022 .
  14. ^ "Gen FGFR3 - GeneCards | Proteína FGFR3 | Anticuerpo FGFR3" www.genecards.org . Consultado el 13 de abril de 2022 .
  15. ^ ab Brown EA, Dickinson PJ, Mansour T, Sturges BK, Aguilar M, Young AE, Korff C, Lind J, Ettinger CL, Varon S, Pollard R (24 de octubre de 2017). "El retrogén FGF4 en CFA12 es responsable de la condrodistrofia y la enfermedad del disco intervertebral en perros". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 114 (43): 11476–11481. Bibcode :2017PNAS..11411476B. doi : 10.1073/pnas.1709082114 . ISSN  0027-8424. PMC 5664524 . PMID  29073074. 

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