Las epsinas son una familia de proteínas de membrana altamente conservadas que son importantes para crear la curvatura de la membrana . Las epsinas contribuyen a las deformaciones de la membrana, como la endocitosis , y bloquean la formación de vesículas durante la mitosis . [1]
La epsina contiene varios dominios proteicos que ayudan en su función. El dominio ENTH comienza en el extremo N-terminal . ENTH significa homólogo N-terminal de la epsina. El dominio ENTH tiene aproximadamente 150 aminoácidos de longitud y está altamente conservado en todas las especies. [1] Está compuesto por siete hélices α y una octava hélice que no está alineada con las siete hélices que forman un pliegue superhelicoidal. [1] La función del dominio ENTH es unir lípidos de membrana, lo que actualmente se cree que ayuda en la invaginación de la membrana plasmática para formar vesículas recubiertas de clatrina . Además, hacia el extremo C-terminal del dominio ENTH hay dos o tres motivos que interactúan con la ubiquitina, lo que ayuda en el reclutamiento dependiente de la ubiquitina. [1]
Después del dominio ENTH no hay tanta conservación en la estructura entre especies. Sin embargo, en eucariotas superiores hay varios motivos conservados, como los motivos de unión a clatrina que se unen a la cadena pesada de clatrina; estos motivos flanquean un grupo de hasta ocho repeticiones DP que se unen a AP2.
En general, la mayoría de los vertebrados contienen al menos dos parálogos de epsina. Los dos parálogos, epsina-1 y epsina-2, son miembros que contribuyen a la maquinaria endocítica recubierta de clatrina y se localizan en la membrana plasmática. [1] En los mamíferos, las dos clases principales de epsinas se expresan en todos los tejidos, pero tienen la expresión más alta en el cerebro, mientras que la tercera clase de epsina tiene una expresión más alta en la epidermis y el estómago. [2]
Las epsinas tienen muchos dominios diferentes para interactuar con varias proteínas relacionadas con la endocitosis. En su extremo N-terminal hay un dominio ENTH que se une al fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfato , lo que significa que se une a un lípido de las membranas biológicas. También se ha postulado que este es un sitio para la unión de cargas. En el medio de la secuencia de epsinas hay dos UIM ( motivos que interactúan con la ubiquitina ). El extremo C-terminal contiene múltiples sitios de unión, por ejemplo, para clatrina y adaptadores AP2 . Como tal, las epsinas pueden unirse a membranas con cargas específicas y conectarlas con la maquinaria de endocitosis, por lo que uno puede entender a las epsinas como algo así como navajas suizas para la endocitosis.
Las epsinas pueden ser las principales proteínas impulsoras de la curvatura de la membrana en muchos eventos de gemación de vesículas revestidas de clatrina. Además de su función principal como adaptador endocítico, hay evidencia de que las epsinas desempeñan un papel en la regulación de la actividad de la GTPasa , lo que proporciona un mecanismo alternativo para el papel de la epsina en la polaridad y la migración celular. [2]
Además, se cree que la epsina desempeña un papel en la vía de señalización Notch , que es fundamental para el desarrollo embrionario normal. La señalización Notch depende de la escisión proteolítica del dominio intracelular del receptor Notch. El papel de la epsina en la señalización Notch se debe a la dependencia de Notch de la endocitosis del ligando para liberar el dominio intracelular Notch. Esto ocurre a través de la ubiquitinación del ligando D114 notch que proporciona una ubicación de acoplamiento del dominio UIM de epsina. La investigación actual sugiere que esta dirección del material de carga también ayuda al reciclaje en la señalización Notch. Un estudio sobre la eliminación de epsinas 1 y 2 en ratones mostró muerte embrionaria en el día 10. Una investigación adicional mostró defectos vasculares en el embrión propiamente dicho, la placenta y el saco vitelino que son característicos de una pérdida en la señalización Notch. [3]
Hay cuatro genes humanos que codifican miembros de la familia epsina: EPN1 , EPN2 , EPN3 y EPN4 .
El homólogo de epsina de C. elegans es EPN-1. EPN-1 conserva el UIM, el dominio ENTH y el motivo de unión a clatrina .
El homólogo de epsina de Drosophila melanogaster es Liquid Facets y se identificó por primera vez debido a su papel en el patrón ocular de las moscas.
Hay tres genes de Arabidopsis thaliana que codifican miembros de la familia epsina, Epsin1, Epsin2 y Epsin3, que difieren en peso molecular y dominios C-terminales. [4] Epsin1 tiene la expresión más alta en cotiledones y flores, mientras que la expresión de Epsin2 y Epsin3 es actualmente desconocida. [5] Se sabe poco sobre el papel que desempeña la Epsin de la planta en la formación de vesículas recubiertas de clatrina.
Se cree que la epsina tiene un papel en la angiogénesis de los tumores; por lo tanto, la epsina tiene el potencial de ser un objetivo para las terapias contra el cáncer. Varios cánceres, incluidos los de próstata, mama, pulmón y piel, muestran una regulación positiva de la epsina. Las investigaciones indican que la sobreexpresión podría afectar la regulación de la angiogénesis tumoral a través de defectos en la vía Notch. [2] También hay evidencia de que la epsina podría provocar cáncer de colon a través de una señalización Wnt alterada al reducir la estabilidad del efector Wnt dishevelled , lo que convierte a la epsina en un posible objetivo para los productos farmacéuticos. [6]
La epsina 4, que codifica la proteína entoprotina, ahora conocida como interactor de clatrina 1 ( CLINT1 ), se ha estudiado por una posible relación con la esquizofrenia en cuatro estudios independientes, aunque no se ha encontrado evidencia concluyente en el análisis de los SNP que se cree que están asociados con la esquizofrenia (rs1186922, rs254664, rs10046055). [7] [8] [9] [10] [11] Se supone que una anomalía genética en CLINT1 cambia la forma en que se produce la internalización de los receptores de neurotransmisores en los cerebros de las personas con esquizofrenia .