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Epifenotipado

Metodología general de la epifenotipificación
Esta figura muestra el flujo de trabajo general para la epifenotipificación, centrándose en el uso del aprendizaje automático para generar modelos válidos para predecir fenotipos a partir de patrones de metilación del ADN.

La epifenotipificación implica el estudio de la relación entre los patrones de metilación del ADN y los rasgos fenotípicos en individuos y poblaciones para poder predecir un fenotipo a partir de un perfil de metilación del ADN. En las siguientes secciones se abordan los antecedentes de la epifenotipificación, una descripción general de una metodología, sus aplicaciones, ventajas y limitaciones.

La epigenética se refiere a los cambios hereditarios en la expresión génica que no son cambios en la secuencia de ADN subyacente... [1] La metilación del ADN es un mecanismo epigenético clave, que implica la adición de grupos metilo (-CH 3 ) a regiones específicas del ADN, casi siempre en dinucleótidos de citosina-guanina (sitios CpG). Los sitios CpG son secuencias de ADN donde un nucleótido de citosina es seguido por un nucleótido de guanina conectado por un grupo fosfato. [2]

Fondo

El término epifenotipado proviene de la integración de las dos palabras "epigenética" y "fenotipado". El epifenotipado es el proceso de utilizar patrones de metilación del ADN de todo el genoma para predecir fenotipos. [3] [4] A través de métodos computacionales, el epifenotipado utiliza datos de metilación del ADN para inferir información sobre rasgos fenotípicos como la edad gestacional, el sexo, la composición celular y la ascendencia genética. [3] [4] [5] [6]

Es importante destacar que la epifenotipificación y los estudios de asociación de todo el epigenoma (EWAS, por sus siglas en inglés) son dos enfoques utilizados en la investigación epigenética, sin embargo, se centran en aspectos distintos del análisis de datos epigenéticos. La epifenotipificación se centra en inferir información fenotípica a partir de datos epigenéticos y comprender las implicaciones biológicas de los patrones epigenéticos. [3] Mientras que los EWAS son un enfoque impulsado por hipótesis que se centra en la identificación de marcadores epigenéticos específicos asociados con un estado de enfermedad particular, un factor ambiental y/o un fenotipo. [7] [8]

El término "epifenotipificación" se introdujo por primera vez en un artículo de 2023 que evaluaba el uso de la epifenotipificación en estudios de matriz de metilación del ADN de la placenta humana. [3] Vale la pena señalar que, si bien este término específico puede ser reciente, el método en sí mismo de utilizar datos de metilación del ADN para predecir fenotipos se ha utilizado desde 2011. [9]

Flujo de trabajo de epifenotipado

La siguiente sección repasa la metodología general empleada por los estudios que generan modelos de epifenotipado.

Recopilación de datos

En primer lugar, los investigadores extraen y purifican el ADN de las muestras de interés (por ejemplo, sangre o tejidos placentarios). A continuación, las muestras de ADN se analizan con tecnologías de alto rendimiento, como matrices de metilación de ADN (por ejemplo, la matriz Illumina Infinium MethylationEPIC (850K)) o con secuenciación de bisulfito de genoma completo (WGBS) para recopilar datos de metilación del ADN. Además de recopilar muestras biológicas, también se recopilan variables biológicas clave (por ejemplo, edad gestacional al nacer, sexo y etnia declarada por los propios participantes) y variables técnicas (por ejemplo, tiempo de procesamiento y temperatura a la que se almacenan las muestras). [3]

Preprocesamiento

Los datos de metilación de ADN sin procesar se someten a pasos de preprocesamiento para abordar la variación técnica y filtrar el ruido o las sondas de metilación de baja calidad. La normalización y la corrección de lotes también ocurren en esta etapa. Los paquetes R como minfi, wateRmelon y ewastools facilitan los controles de calidad de los datos. [10] [11] [12] Por ejemplo, la eficiencia de conversión de bisulfito, la calidad de ejecución de la matriz y la intensidad de fluorescencia total promedio son medidas cruciales para evaluar entre muestras. [3] [13] Se ha demostrado que el uso de algoritmos de normalización de datos (por ejemplo, funcional o cuantil) y filtrado de sondas reduce la variabilidad en las variables biológicas y técnicas entre conjuntos de datos de metilación de ADN. [14] [15] [16] El análisis de componentes principales (PCA) a menudo se aplica para reducir la dimensionalidad de los datos antes de proceder a analizarlos más a fondo. [17]

Modelo de entrenamiento

En esta etapa se desarrolla un modelo que intenta predecir epifenotipos a partir de los datos de metilación del ADN. Las predicciones del modelo se comparan con información fenotípica conocida para su validación. A partir de los datos preprocesados ​​y normalizados, una parte del conjunto de datos se utiliza para entrenar el modelo, conocido como el conjunto de datos de entrenamiento. Se han desarrollado modelos de epifenotipado que utilizan regresión lineal para identificar CpG que son predictores del fenotipo de interés, mientras que los modelos más nuevos han utilizado técnicas de aprendizaje automático. [4] [5] Se utilizan algoritmos de aprendizaje automático como bosques aleatorios o máquinas de vectores de soporte para entrenar modelos en los datos de metilación del ADN preprocesados. [18]

Aplicación del modelo

Una vez que los modelos han sido probados y se ha demostrado que tienen un alto poder predictivo, se pueden aplicar a nuevos datos de metilación del ADN para inferir epifenotipos. A veces, la generación de los epifenotipos es el paso final de un estudio, pero otras veces los epifenotipos se generan para ser utilizados en análisis posteriores y estudios de asociación. Los epifenotipos se pueden incluir como covariables en otros modelos que buscan asociaciones entre fenotipos y patrones de metilación del ADN. [3] [19]

También se pueden realizar análisis adicionales sobre los epifenotipos estimados para buscar asociaciones potenciales entre los epifenotipos y funciones biológicas específicas o procesos patológicos. Por ejemplo, puede haber CpG que sean altamente predictivos de un fenotipo, lo que podría indicar qué genes son importantes para el desarrollo de ese fenotipo. Un ejemplo de esto es examinar cómo la composición de células de la sangre o de la placenta se relaciona con la preeclampsia, o cómo ciertos CpG predictivos de la edad epigenética se correlacionan con discrepancias en la edad gestacional. [3]

Aplicaciones

La figura muestra ejemplos de aplicaciones de epifenotipado y algunos fenotipos diferentes que los modelos pueden predecir a partir de datos de metilación del ADN.

Relojes epigenéticos

El uso más común del epifenotipado son los relojes epigenéticos que predicen la edad de una muestra biológica basándose en la metilación del ADN. [20] [21] Los cambios epigenéticos, incluidos los cambios en la metilación del ADN (hipometilación global general), están asociados con el envejecimiento celular. [22]

La edad cronológica prevista epigenética generalmente aumenta con la edad cronológica real, pero la tasa de envejecimiento epigenético puede variar entre tejidos y entre individuos. [20] La desviación entre la edad prevista y la edad real se conoce como aceleración de la edad epigenética. [23] La aceleración de la edad epigenética se ha asociado con varios fenotipos, entre ellos la obesidad, [24] la incidencia de cáncer de pulmón, [25] y el estrés traumático [26] entre otros.

Relojes epigenéticos de primera generación

El primer reloj epigenético publicado que utilizó la metilación del ADN para predecir la edad cronológica provino del grupo Bocklandt en 2011. [9] Este reloj se generó con muestras de saliva y se basó en 3 CpG encontrados en 3 promotores de genes ( EDARADD, TOM1L1 y NPTX2 ). Dos años después, Steve Horvath generó relojes epigenéticos para 51 tejidos y tipos de células diferentes utilizando 353 CpG. [4]

Relojes epigenéticos de segunda generación

Desde 2013 ha habido una explosión de nuevos relojes epigenéticos, con relojes más nuevos que incluyen más sitios CpG en sus modelos y tienen una mayor precisión predictiva. [20] [21] Además, se han desarrollado relojes epigenéticos tanto intrínsecos como extrínsecos. [27]

Se desarrollaron relojes epigenéticos más nuevos, conocidos como la "segunda generación", que usaban biomarcadores clínicos adicionales (por ejemplo, el recuento de glóbulos blancos) para predecir con mayor precisión la edad fenotípica en lugar de la edad cronológica de una muestra a partir de la metilación del ADN. [21] [28] El modelo PhenoAge entrenado en muestras de sangre completa predijo la edad fenotípica utilizando 513 CpG, con una predicción mejorada de la mortalidad en comparación con los relojes de "primera generación" como el de Horvath. [28] GrimAge es otro modelo entrenado para usar la metilación del ADN para predecir los niveles de 7 proteínas plasmáticas y la esperanza de vida/tiempo hasta la muerte. [29] También se ha demostrado que GrimAge predice otros fenotipos, como el tiempo hasta la enfermedad cardíaca coronaria, el tiempo hasta el cáncer, el tiempo hasta la menopausia y el rendimiento cognitivo de un individuo. [5] [29] Tanto PhenoAge como GrimAge se desarrollaron para sangre completa, mientras que otros relojes se desarrollaron para otros tejidos como el cerebro [30] y el músculo esquelético. [31]

También se han desarrollado relojes epigenéticos para predecir la edad gestacional basándose en la metilación del ADN de la sangre del cordón umbilical o de la placenta. [32] [33] [34] La aceleración de la edad epigenética medida a partir de muestras placentarias se ha asociado con la preeclampsia y la dislipidemia materna. [35] [36]

Aplicaciones forenses

Los relojes epigenéticos tienen el potencial de ser utilizados en aplicaciones de ciencia forense para estimar la edad cronológica de una muestra biológica. [38] [39] [40] Los relojes epigenéticos podrían usarse para estimar la edad de un cuerpo no identificado, la muestra biológica de un perpetrador o resolver una disputa legal sobre la edad de un individuo. Además de las estimaciones de edad, hay una serie de otros fenotipos potenciales que podrían ser útiles en un entorno forense que podrían dilucidarse a partir de la metilación del ADN: ascendencia genética, tabaquismo, consumo de alcohol, tamaño corporal, estatus socioeconómico y más. [40]

Algunas limitaciones en la aplicación de la tecnología a la ciencia forense son que generar perfiles de metilomas completos es técnicamente difícil para la mayoría de los laboratorios forenses, los individuos de edades jóvenes y mayores están poco representados en la mayoría de los conjuntos de datos modelo, cuestiones éticas y legales y muestras de ADN de baja cantidad/calidad. [39] [40] [41]

Epifenotipificación en oncología

Se sabe que las células cancerosas tienen patrones de metilación del ADN alterados en comparación con las células normales. [21] Una aplicación de la epifenotipificación es utilizar modelos para predecir el riesgo de cáncer de un individuo, así como en algunos casos los patrones de metilación del ADN se utilizan para diagnosticar ciertos tipos de cáncer. [42] Se han desarrollado una variedad de modelos de epifenotipificación para uso oncológico para varios tipos de cáncer, incluidos el de mama, próstata, neurológico y pulmón, entre otros. [21] Otra aplicación oncológica de la epifenotipificación es predecir el tejido de origen de un cáncer a partir de la metilación del ADN. [43] [44]

Otras aplicaciones

Además del cáncer, se ha realizado la epifenotipificación para predecir el riesgo de un individuo de padecer otras enfermedades, como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad cardiovascular. [45] [46]

Otra aplicación de la epifenotipificación incluye la predicción de composiciones de tipos celulares dentro de muestras de tejido a granel. [47] [48] También ha habido algunos modelos de epifenotipificación que predicen la ascendencia genética o el sexo a partir de patrones globales de metilación del ADN [49] [50] [51]

Ventajas y limitaciones

Los modelos de epifenotipado son tan buenos como los datos que se utilizan para entrenarlos. El rango de edad de la cohorte, la composición de la ascendencia genética y la proporción de sexos pueden afectar la capacidad predictiva del modelo en otros datos y su validez externa. [21] A veces, los modelos de epifenotipado solo funcionan, o funcionan mejor en ciertos rangos de edad o para ciertas ascendencias genéticas, [52] esto generalmente es el resultado de un sobreajuste del modelo de epifenotipado .

Puntuaciones de riesgo de metilación (MRS)

Mientras que las puntuaciones de riesgo poligénico (PRS) representan una estimación del fenotipo de un individuo en función de muchas variantes genéticas, las puntuaciones de riesgo de metilación (MRS) proporcionan de manera similar una estimación del fenotipo de un individuo en función de la metilación en muchos CpG. [53] Las PRS se generan a través de estudios de asociación del genoma completo (GWAS) y, de manera análoga, las MRS se generan mediante EWAS. Algunos utilizan el término MRS de manera similar al término epifenotipado, para predecir un fenotipo a partir de datos de metilación del ADN [53]

Los modelos de clasificación de aprendizaje automático, como los bosques aleatorios, identifican características discriminatorias en un conjunto de datos para generar MRS. Por ejemplo, se han desarrollado MRS para identificar fumadores frente a no fumadores. [54] Alternativamente, MRS se puede utilizar como covariable en otros análisis para ajustar ese fenotipo y reducir los efectos de confusión. Por ejemplo, el estado de tabaquismo previsto en función de la metilación del ADN se utilizó como covariable en un estudio EWAS que identificó asociaciones entre la metilación del ADN y la esquizofrenia [55].

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