Ridaforolimus (también conocido como AP23573 y MK-8669 ; anteriormente conocido como deforolimus [1] ) es un inhibidor de molécula pequeña y dirigido en investigación de la proteína mTOR , una proteína que actúa como un regulador central de la síntesis de proteínas, la proliferación celular, la progresión del ciclo celular y la supervivencia celular, integrando señales de proteínas, como PI3K , AKT y PTEN, conocidas por ser importantes para la malignidad. El bloqueo de mTOR crea un efecto similar a la inanición en las células cancerosas al interferir con el crecimiento , la división , el metabolismo y la angiogénesis celular . [2]
Ha tenido resultados prometedores en un ensayo clínico para el sarcoma avanzado de tejidos blandos y huesos .
Ridaforolimus está siendo desarrollado conjuntamente por Merck y ARIAD Pharmaceuticals . El 5 de mayo de 2010, Ariad Pharmaceuticals y Merck & Company anunciaron un acuerdo de desarrollo clínico y comercialización. Con este acuerdo, Ariad recibió $125 millones en pagos por adelantado de Merck y $53 millones en pagos por hitos. Los pagos futuros se activan cuando la FDA acepta la NDA y otro pago cuando el medicamento recibe la aprobación para comercialización. Existen hitos similares para la aceptación y aprobación tanto en Europa como en Japón . Otros pagos por hitos están vinculados a los objetivos de ingresos del medicamento. [3] ARIAD ha optado por co-promocionar ridaforolimus en los EE.UU. Merck planea presentar una Solicitud de Nuevo Medicamento (NDA) para ridaforolimus a la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU. (FDA) y una solicitud de comercialización en la Unión Europea en 2011. [4] Después del rechazo formal por parte de la FDA en junio de 2012, ARIAD/MSD decidió retirar su solicitud a la EMA para Ridaforolimus en noviembre de 2012. [5]
El 6 de junio de 2011, Ariad y Merck anunciaron los resultados detallados del estudio aleatorizado más grande jamás realizado en la población con sarcomas de tejidos blandos y huesos, el ensayo clínico de fase III SUCCEED. SUCCEED evaluó el ridaforolimus oral en pacientes con sarcomas metastásicos de tejidos blandos u huesos que previamente habían tenido una respuesta favorable a la quimioterapia . En esta población de pacientes, el ridaforolimus mejoró la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con placebo, el criterio de valoración principal del estudio. Los resultados completos del estudio fueron presentados por Sant P. Chawla, MD, director del Sarcoma Oncology Center, Santa Monica, CA, durante la reunión anual de 2011 de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO).
El ensayo SUCCEED (Evaluación clínica multicéntrica de la eficacia del ridaforolimus para el sarcoma) fue un estudio aleatorizado (1:1), controlado con placebo y doble ciego sobre el ridaforolimus oral administrado a una dosis de 40 mg/día (cinco de siete días por semana) en pacientes con sarcomas metastásicos de tejidos blandos o de huesos que previamente habían tenido una respuesta favorable a la quimioterapia. El ridaforolimus oral recibió una Evaluación de Protocolo Especial (EPE) por parte de la FDA para el ensayo SUCCEED.
Basado en 552 eventos de supervivencia libre de progresión (SLP) en 711 pacientes (ridaforolimus (N = 347), placebo (N = 364) determinados por un comité de revisión radiológica independiente), el estudio alcanzó su criterio de valoración principal de mejora en la SLP, con una reducción estadísticamente significativa (p = 0,0001) del 28 por ciento en el riesgo de progresión o muerte observado en aquellos tratados con ridaforolimus en comparación con placebo (cociente de riesgos = 0,72). La SLP media fue de 17,7 semanas para aquellos tratados con ridaforolimus en comparación con 14,6 semanas en el grupo placebo. Además, según el análisis completo de la SLP determinada por la evaluación del investigador, hubo una reducción estadísticamente significativa (p < 0,0001) del 31 por ciento por ridaforolimus en el riesgo de progresión o muerte en comparación con placebo (cociente de riesgos = 0,69). En el análisis de la evaluación del investigador, la SLP media fue de 22,4 semanas para aquellos tratados con ridaforolimus en comparación con 14,7 semanas en el grupo placebo [6]
