El hipogonadismo hipogonadotrópico ( HH ) se debe a problemas con el hipotálamo o la glándula pituitaria que afectan el eje hipotalámico-pituitario-gonadal (eje HPG). [1] Los trastornos hipotalámicos resultan de una deficiencia en la liberación de la hormona liberadora de gonadotropas ( GnRH ), mientras que los trastornos de la glándula pituitaria se deben a una deficiencia en la liberación de gonadotropinas de la hipófisis anterior . [1] La GnRH es el regulador central de la función reproductiva y el desarrollo sexual a través del eje HPG. La GnRH es liberada por neuronas GnRH , que son células neuroendocrinas hipotalámicas , en el sistema porta hipofisario que actúa sobre los gonadotropos de la hipófisis anterior. [1] La liberación de gonadotropinas, LH y FSH , actúa sobre las gónadas para el desarrollo y mantenimiento de una fisiología reproductiva adulta adecuada. La LH actúa sobre las células de Leydig en los testículos masculinos y las células de la teca en las mujeres. La FSH actúa sobre las células de Sertoli en el hombre y las células foliculares en la mujer. Combinado, esto provoca la secreción de esteroides sexuales gonadales y el inicio de la foliculogénesis y la espermatogénesis . La producción de esteroides sexuales forma un circuito de retroalimentación negativa que actúa tanto sobre la hipófisis anterior como sobre el hipotálamo provocando una secreción pulsátil de GnRH. [1] Las neuronas GnRH carecen de receptores de esteroides sexuales y mediadores como la kisspeptina estimulan las neuronas GnRH para la secreción pulsátil de GnRH. [2]
Hay dos subtipos de HH, HH congénita (CHH) y HH adquirida (AHH). [3] La CHH se debe a anomalías genéticas que dan como resultado neuronas secretoras de GnRH no funcionales o disfunción de las células gonadotrópicas en la hipófisis anterior. La CHH se divide en 2 subtipos según el estado del sistema olfativo, la HH anósmica ( síndrome de Kallman ) y la HH normósmica. [4] La AHH es una forma adquirida de la enfermedad que a menudo ocurre después de la maduración sexual y no está relacionada con defectos genéticos. [3]
CHH es un tipo de HH resultante de la migración anormal de neuronas GnRH durante el desarrollo embrionario. Las neuronas GnRH se derivan de la placoda olfativa y migran al sistema nervioso central (SNC) durante el desarrollo embrionario. La migración embrionaria puede verse afectada por varias mutaciones genéticas que incluyen, entre otras, KAL1 , factor de crecimiento de fibroblastos ( FGF8 ), región determinante del sexo Y-Box 10 ( SOX10 ), GNRHR , GNRH1 y KISS1R . [3] El síndrome de Kallmann produce pérdida del olfato (anosmia) y está asociado con mutaciones en KAL1. El gen KAL1 codifica anosmina-1 , una molécula de adhesión extracelular que desempeña un papel en la migración y adhesión neuronal de GnRH. [3] Los genes KAL1 mutados conducen a una mala migración neuronal de GnRH, así como a un trastorno de las neuronas olfativas que causa anosmia y neuronas liberadoras de GnRH no funcionales. Las mutaciones de KAL1 son principalmente inserción o eliminación de nucleótidos que provocan cambios de marco en la traducción de anosmina-1, lo que da como resultado una proteína defectuosa. [4] La inactivación de mutaciones en los genes que codifican GNRH1 o su receptor dará como resultado la falla del eje HPG y dará lugar a CHH normósmico. [2] Las mutaciones inactivadoras de KISS1 o KISS1R causan CHH normósmico en humanos. [2] Esto se debe a que KISS1 es el mediador del circuito de retroalimentación en el eje HPG, lo que permite que niveles bajos de esteroides sexuales estimulen la secreción de GnRH del hipotálamo. [ cita necesaria ]
La CHH es un trastorno genéticamente heterogéneo y se han descrito casos ligados al cromosoma X, recesivo y de herencia autosómica. [5] Se ha estimado que la prevalencia es de 1/4000 a 1/10000 en hombres y de 2 a 5 veces menos frecuente en mujeres. Se desconoce la diferencia de prevalencia entre hombres y mujeres, y es probable que no se notifique en el caso de las mujeres. [5]
El hipogonadismo hipogonadotrópico adquirido (AHH) es la aparición posnatal de un trastorno liberador de GnRH y/o un trastorno de las células gonadotropas hipofisarias. [3] Hay muchas causas de AHH, principalmente debido a anomalías estructurales o funcionales que involucran el eje HPG, como sarcoidosis , hipofisitis linfocítica , adenomas hipofisarios , craneofaringiomas y otros tumores del SNC. La mayoría de estos pacientes tienen múltiples deficiencias de hormonas pituitarias. [5] La hiperprolactinemia es la causa más común de AHH. Es una causa bien establecida de infertilidad tanto en mamíferos machos como hembras. [6] La prolactina inhibe las neuronas GnRH y por lo tanto inhibe la liberación posterior de LH, FSH y esteroides sexuales. El mecanismo de inhibición de la liberación de GnRH inducida por la prolactina no se conoce bien. [6] Se sospecha que el receptor de prolactina se expresa en un pequeño subconjunto de neuronas de GnRH en ratones y, por lo tanto, tiene un efecto inhibidor directo sobre la liberación de GnRH. Hay evidencia que sugiere una inhibición indirecta de las neuronas GnRH mediada por otros neurotransmisores como la dopamina , el opioide , el neuropéptido Y y el ácido γ-aminobutírico . [6] El uso farmacológico de glucocorticoides y analgésicos opioides en dosis altas puede provocar la inhibición de la síntesis de GnRH. [7] Los receptores opioides residen en el hipotálamo y, cuando se unen a los opioides, disminuyen la secreción pulsátil normal de GnRH y, por lo tanto, provocan HH. [7] El tratamiento crónico con dosis suprafisiológicas de glucocorticoides da como resultado una marcada disminución de la testosterona sin un aumento de los niveles de LH, lo que sugiere un mecanismo central de HH inducida. [7]
La presentación clínica de la HH depende del momento de aparición y de la gravedad del defecto. [5] Las pruebas de diagnóstico para medir los niveles de GnRH son difíciles. Esto se debe a que la GnRH está confinada dentro del sistema portal hipofisario y tiene una vida media corta de 2 a 4 minutos. [4] Los niveles de GnRH se controlan indirectamente a través de los niveles de LH y FSH, que estarán total o parcialmente ausentes en la HH. La GnRH exógena se puede utilizar como herramienta de diagnóstico. Si el paciente tiene deficiencia hipotalámica de GnRH, LH y FSH aparecerán gradualmente en respuesta a la GnRH exógena, pero en casos hipofisarios de HH, se generará una respuesta mínima. [8] Por lo general, la CHH se diagnostica en la adolescencia debido a una falta de desarrollo puberal, pero es posible diagnosticarla en recién nacidos varones. Las presentaciones clínicas de CHH implican ausencia de pubertad a los 18 años, características sexuales secundarias poco desarrolladas o infertilidad. [5]
En hombres con CHH, los niveles séricos de inhibina B suelen ser muy bajos, ya que la inhibina B es un marcador del número de células de Sertoli. [3] En las mujeres, la CHH se revela más comúnmente por amenorrea primaria . El desarrollo de los senos es variable y el vello púbico puede estar presente o no. [8] La CHH se puede diagnosticar en el recién nacido masculino con criptorquidia (testículos maldescendidos) y un micropene como signos de deficiencia de GnRH. [3] No hay signos claros de CHH en recién nacidos de sexo femenino. [3] Otro signo clínico de CHH, más específicamente el síndrome de Kallmann, es la falta del sentido del olfato debido a la migración alterada de las neuronas GnRH en la placa olfativa. El síndrome de Kallmann también se puede demostrar mediante imágenes de resonancia magnética con morfología irregular o aplasia del bulbo olfatorio y los surcos olfatorios. La función de la hipófisis anterior debe ser normal para todos los demás ejes en la CHH, ya que es un trastorno aislado. [5] La prueba de la función de la hipófisis anterior es útil para identificar si la HH se debe a hiperprolactinemia. [8]
El objetivo de la terapia HH es inducir el desarrollo puberal, la función sexual, la fertilidad, la salud ósea y el bienestar psicológico. [3] La terapia con testosterona para hombres y la terapia con estradiol para mujeres se usan para mejorar el desarrollo genital, desarrollar características sexuales secundarias, permitir el crecimiento y el cierre de la placa epifisaria , así como mejorar la función sexual. [5] Esta terapia no restaura la fertilidad ya que las gonadotropinas son necesarias para la espermatogénesis y la foliculogénesis. Si se desea fertilidad, es necesaria la terapia pulsátil con GnRH o la terapia con gonadotropinas. [5]
La terapia con gonadotropina implica el uso de gonadotropina coriónica humana (hCG) y FSH. En el hombre, la hCG estimula las células de Leydig para que produzcan testosterona, de modo que aumentan los niveles plasmáticos y testiculares. Con el aumento de los niveles de testosterona, la actividad sexual, la libido y el bienestar general deberían mejorar. [1] Se requiere la administración de FSH para inducir la espermatogénesis actuando sobre las células de Sertoli. La FSH es necesaria para mantener la producción de una gran cantidad de esperma de buena calidad. La terapia con gonadotropinas en hombres con HH generalmente puede generar suficiente esperma para que se produzca la fertilidad; sin embargo, el recuento de espermatozoides aún es más bajo de lo normal. [1]
En la mujer, el objetivo del tratamiento con gonadotropinas es lograr la ovulación. Esto se obtiene con un tratamiento con FSH seguido de hCG o LH para desencadenar la ovulación. La FSH estimulará las células de la granulosa para la maduración folicular, mientras que la LH actuará sobre las células lúteas para producir esteroides que ayudarán a la maduración folicular y prepararán el endometrio para el embarazo. [ cita necesaria ]
Para la AHH causada por hiperprolactinemia , se utilizan agonistas de la dopamina para mejorar la secreción de GnRH. La dopamina se une a los receptores D2 de los lactotrofos dentro de la hipófisis anterior. [6] Esto da como resultado la inhibición de la secreción de prolactina, lo que resulta en una inhibición menos directa e indirecta de la secreción de GnRH. [ cita necesaria ]
Hasta en 10 a 20% de los casos, los pacientes pueden exhibir fertilidad sostenida y producción de esteroides después del tratamiento, lo que resulta en la reversión del hipogonadismo hipogonadotrópico. Se desconoce el mecanismo de esta reversión, pero se cree que existe cierta plasticidad neuronal dentro de las células liberadoras de GnRH. [4]