La larazótida ( DCI ; también conocida como AT-1001; formulada como la sal con ácido acético , acetato de larazótida ) es un péptido sintético de ocho aminoácidos que funciona como regulador de las uniones estrechas y revierte las uniones permeables a su estado normalmente cerrado. Se ha estudiado en personas con enfermedad celíaca .
La larazótida es un octapéptido cuya estructura se deriva de una proteína (toxina de la zonula occludens) secretada por Vibrio cholerae . Tiene la secuencia de aminoácidos GGVLVQPG, descriptor condensado IUPAC de H-Gly-Gly-Val-Leu-Val-Gln-Pro-Gly-OH, y el nombre sistemático glicilglicil- L -valil- L -leucil- L -valil- L -glutaminil- L -prolil-glicina. [1] [2]
La larazótida es un inhibidor de la permeabilidad paracelular. En la enfermedad celíaca , una vía que permite que los fragmentos de la proteína gliadina atraviesen el epitelio intestinal y posteriormente desencadenen una respuesta inmunitaria comienza con la unión de los fragmentos de gliadina no digeribles al receptor 3 del motivo CXC de la quimiocina ( CXCR3 ) en el lado luminal del epitelio intestinal (consulte esta página ). Esto conduce a la inducción del factor de diferenciación mieloide 88 ( MYD88 ) y la liberación de zonulina en el lumen. La zonulina se une luego al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y al receptor 2 activado por proteasa (PAR2) en el epitelio intestinal. Este complejo inicia entonces una vía de señalización que finalmente da como resultado el desmontaje de la unión estrecha y el aumento de la permeabilidad intestinal. El acetato de larazótida interviene en el medio de esta vía al bloquear los receptores de zonulina, evitando así el desmontaje de la unión estrecha y el aumento asociado de la permeabilidad intestinal. [3] [4]
El acetato de larazótido es un péptido sintético basado en una enterotoxina de Vibrio cholerae llamada toxina de la zonula occludens que disminuye la permeabilidad intestinal . Se llevó a cabo una investigación para descubrir qué parte específica de esta toxina era responsable de esta actividad. Se construyeron varios mutantes y se probaron su actividad biológica y su capacidad para unirse a las células epiteliales intestinales en cultivo . La región responsable estaba ubicada cerca del extremo carboxilo terminal de la proteína de la toxina. Esta región coincidió con un producto peptídico generado por Vibrio cholerae . La secuencia de ocho aminoácidos en esta región era compartida con la zonulina , una proteína endógena involucrada en la modulación de la unión estrecha. Esta secuencia fue designada posteriormente acetato de larazótido. [5]
Se ha utilizado en experimentos relacionados con la enfermedad celíaca y la artritis reumatoide . [6]
9 Meters Biopharma estaba realizando ensayos clínicos de larazotide para la enfermedad celíaca, pero anunció en 2022 que interrumpiría su ensayo clínico de fase 3. [7]