Proteína de mamíferos encontrada en humanos
El inhibidor de C1 ( C1-inh , inhibidor de la esterasa C1 ) es un inhibidor de proteasa que pertenece a la superfamilia de las serpinas . [5] Su función principal es la inhibición del sistema del complemento para prevenir la activación espontánea, pero también como el principal regulador del sistema de contacto. [6] [7]
Proteómica
El inhibidor de C1 es el miembro más grande de la superfamilia de proteínas serpinas . Se puede observar que, a diferencia de la mayoría de los miembros de la familia, el inhibidor de C1 tiene una estructura de 2 dominios . El dominio serpina C-terminal es similar a otras serpinas, que es la parte del inhibidor de C1 que proporciona la actividad inhibidora. El dominio N-terminal (también conocido a veces como la cola N-terminal ) no es esencial para que el inhibidor de C1 inhiba las proteasas. Este dominio no tiene similitud con otras proteínas. El inhibidor de C1 está altamente glicosilado y contiene tanto N- como O-glicanos. El dominio N-terminal está especialmente muy glicosilado. [7]
Genética
El gen inhibidor de C1 humano ( SERPING1 ) se encuentra en el undécimo cromosoma (11q11-q13.1). [8] [9]
Papel en la enfermedad
La deficiencia de esta proteína se asocia con angioedema hereditario ("edema angioneurótico hereditario"), o hinchazón debido a la fuga de líquido de los vasos sanguíneos al tejido conectivo. [10] La deficiencia del inhibidor de C1 permite la activación de la calicreína plasmática, que conduce a la producción del péptido vasoactivo bradicinina . Además, la escisión de C4 y C2 no se controla, lo que resulta en la autoactivación del sistema del complemento. En su forma más común, se presenta como una hinchazón marcada de la cara, la boca y/o las vías respiratorias que ocurre espontáneamente o con desencadenantes mínimos (como un traumatismo leve), pero dicha hinchazón puede ocurrir en cualquier parte del cuerpo. En el 85% de los casos, los niveles de inhibidor de C1 son bajos, mientras que en el 15% la proteína circula en cantidades normales pero es disfuncional. Además de los episodios de hinchazón facial y/o dolor abdominal, también predispone a enfermedades autoinmunes , más marcadamente lupus eritematoso , debido a su efecto consuntivo sobre los factores del complemento 3 y 4. Las mutaciones en el gen que codifica el inhibidor de C1, SERPING1 , también pueden desempeñar un papel en el desarrollo de la degeneración macular relacionada con la edad . [11] Se han descubierto al menos 97 mutaciones causantes de enfermedades en este gen. [12]
Uso médico
Angioedema hereditario
El inhibidor de C1 derivado de la sangre es eficaz, pero conlleva el riesgo asociado con el uso de cualquier producto sanguíneo humano. Cinryze , un inhibidor de C1 de grado farmacéutico, fue aprobado para el uso de AEH en 2008 en los EE. UU. después de haber estado disponible en Europa durante décadas. [19] Es un producto inhibidor de C1 esterasa derivado del plasma altamente purificado, pasteurizado y nanofiltrado; ha sido aprobado para la profilaxis de rutina contra ataques de angioedema en pacientes adolescentes y adultos con AEH. [20]
Un inhibidor recombinante de C1 obtenido de la leche de conejos transgénicos, conestat alfa (nombre comercial Ruconest), está aprobado para el tratamiento de ataques agudos de AEH en adultos. [15] [18] [21]
También se han introducido otros productos, incluidos productos derivados del plasma, como Berinert y Haegarda. [22] [23] [24]
Síntesis
El inhibidor de C1 se encuentra en la sangre humana, por lo que se puede aislar de la sangre donada . Los riesgos de transmisión de enfermedades infecciosas (virus, priones, etc.) y el coste relativo del aislamiento impidieron su uso generalizado. También es posible producirlo mediante tecnología recombinante , pero Escherichia coli (el organismo más comúnmente utilizado para este propósito) carece de la capacidad eucariota de glicosilar proteínas; como el inhibidor de C1 está particularmente fuertemente glicosilado, esta forma recombinante sialilada tendría una vida circulatoria corta (los carbohidratos no son relevantes para la función del inhibidor). Por lo tanto, el inhibidor de C1 también se ha producido en forma glicosilada utilizando conejos transgénicos. [25] Esta forma de inhibidor de C1 recombinante también ha recibido el estatus de medicamento huérfano para la función retardada del injerto después del trasplante de órganos y para el síndrome de fuga capilar. [26]
Investigación
La activación de la cascada del complemento puede causar daños a las células, por lo tanto, la inhibición de la cascada del complemento puede funcionar como un medicamento en ciertas condiciones. [27]
Referencias
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Enlaces externos
- Ubicación del genoma humano SERPING1 y página de detalles del gen SERPING1 en el navegador de genoma de la UCSC .
- B02AB03 ( OMS )
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P05155 (inhibidor de la proteasa plasmática C1) en PDBe-KB .